非甾体抗炎药各种结构总结

发表于 讨论求助 2021-04-19 09:43:17

作用机制:镇痛作用不同于作用阿片受体的药抗炎作用不同于甾体结构药物。 [药~%*^圈#会员收集整理]
环氧酶抑制剂( COX-1, -2 ), 抑制前列腺素合成。
非甾体抗炎药通过抑制COX,抑制炎症部位的前列腺素合成。长期使用非甾体抗炎药,由于抑制了对胃黏膜具有保护作用的前列腺素的合成,导致胃肠道溃疡出血。
环氧酶两个亚性( COX-1和COX-2),其中COX-2是导致炎症的亚型。
选择性抑制COX-2可避免胃肠道的副作用。
第一节 解热镇痛药
临床作用:作用于下丘脑体温调节中枢的一类药物,它可以降低发热者的体温。仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用,对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。一般也不易出现吗啡类药物所引起的耐受性和成瘾性。其中大多数药物还兼有抗炎作用。
按化学结构不同,可以分为三类:
1.水杨酸类(阿司匹林、贝诺酯、赖氨匹林);
2.乙酰苯胺类(对乙酰氨基酚);
3.吡唑酮类(安乃近)。
一、水杨酸类
(一)阿司匹林(又名乙酰水杨酸)
1.结构及性质:
(1)由于分子中含有羧基而呈弱酸性,在氢氧化钠NaOH或碳酸钠Na2CO3溶液中溶解。
(2)分子中具有酯键可水解,遇湿气即缓慢水解产生水杨酸,水杨酸由于含有酚羟基,在空气中久置,易被氧化成一系列醌型有色物质,使阿司匹林变色。
2.机制:环氧化酶(COX)的不可逆抑制剂,可以使COX发生乙酰化反应而失去活性,从而阻断前列腺素等内源性致热、致炎物质的生物合成,可解热、镇痛、抗炎。
3.其它用途:可减少血小板血栓素A2的生成,起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。近来发现,还具有预防结肠癌的作用。
4.毒性及副作用:(水杨酸类共性)长期大量用药易出现不良反应,有胃肠道出血或溃疡、可逆性耳聋、过敏反应和肝、肾功能损害等。
(二)贝诺酯

1.结构是阿司匹林和对乙酰氨基酚的酯化产物,是前药,体内水解生成两者起作用。
2.作用机制:同阿司匹林及对乙酰氨基酚,通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。
3.代谢:生成水杨酸和对乙酰氨基酚。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿排出。
(三)赖氨匹林
1.结构为阿司匹林和赖氨酸形成的复盐。
2.性质:遇湿、热及光不稳定。易溶于水。
3.机制及用途:抑制COX,减少前列腺素的合成,具有解热、镇痛、抗炎作用。
小结:水杨酸类解热镇痛药的构效关系:
1.水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低,保留镇痛作用,抗炎作用基本消失。
2.若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系,可使活性消失。
3.分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因,将阿司匹林制成盐或酯,可减小副作用。
4.水杨酸苯环的5位引入芳环(酯的对位),可使其抗炎活性增加。
二、苯胺类
对乙酰氨基酚(又名扑热息痛)
 1、结构有酰胺键、酚羟基。
 2.化学性质:具有酰胺键,贮藏不当可发生水解,产生对氨基酚(见下右结构)。(合成过程中也会引入对氨基酚杂质)对氨基酚毒性较大,还可进一步被氧化产生有色的氧化物质。

3.代谢产物及毒性(复习)(第27章祛痰药N-乙酰半胱氨酸)
对乙酰氨基酚的代谢产物为对肝有毒害的N-羟基衍生物,此物质还可转化成毒性代谢产物乙酰亚胺醌, N-乙酰亚胺醌有肝毒性,导致肝坏死。当过量服用时,服N-乙酰半胱氨酸解毒。
4.药物相互作用:与抗凝血药同用时,可增强抗凝血作用,应调整抗凝血药的剂量。长期大量与阿司匹林或其他非甾体抗炎药同用时,会显著增加肾毒性。
5.用途:解热镇痛,无抗炎作用。
三、吡唑酮类
安乃近
1.是吡唑酮结构。
2.为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物,易溶于水,可做注射剂。
3.特点:注射给药可迅速见效。
4.副作用及毒性:不良反应严重,包括引起白细胞、粒细胞减少、血小板减少性紫癜,再生障碍性贫血。目前在美国等国家已经被完全禁止使用。
5.可用于高热时的解热。
第二节 非甾体抗炎药
作用机制:抑制环氧酶( COX-1, -2 )。减少前列腺素合成。
选择性抑制COX-2,可减少胃肠道不良反应。
临床用途:抗炎、治疗胶原组织疾病,如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊柱炎等疾病。故对代表药不再一一列临床用途。
按结构类型分四类:
一、芳基乙酸类;
二、芳基丙酸类;
三、1,2-苯并噻嗪类;
四、选择性COX-2抑制剂。
1.结构与性质:
① 属于芳基乙酸类(2个C),显酸性。② 含吲哚环,对光敏感。 ③是酰胺结构,强酸或强碱条件下水解。
2.代谢:为去甲基衍生物,并可发生水解反应,代谢为去氯苯甲酰衍生物,代谢产物均无活性。
3.作用特点: 对缓解炎症疼痛作用明显,是最强的COX抑制剂之一。
4.毒性大,如消化系统和神经系统的反应,孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。
(二)双氯芬酸钠
1、结构为芳基乙酸,有刺鼻感和引湿感。
2、作用机制:除了能够抑制COX,减少前列腺素的合成和血小板的生成,还能抑制脂氧合酶,减少白三烯的生成,这种双重的抑制作用,能够避免由于单纯抑制COX而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。
3、抗炎、解热和镇痛作用很强。不良反应少。
(三)舒林酸
1、结构为芳基乙酸
2.是前药,需要在体内经肝脏代谢之后,甲基亚砜基团还原成甲硫基才产生活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢,半衰期长。因此临床使用时,起效慢,作用持久,副作用小。
3.作用特点:适用于各种慢性关节炎,尤其对老年人、肾血流量有潜在不足者效果更好。
(四)萘丁美酮
1.是非酸性的前药,在十二指肠被吸收,经肝脏转化为活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸。
2.选择性作用于COX-2酶,而对胃肠道COX-1无影响,因此不良反应较小,副作用小。
3.药物相互作用:与乙酰脲(说明:讲义有误,漏了“脲”字)类抗惊厥药及磺脲类降血糖药同用时,应减少用药剂量。
(五)芬布芬
1.结构与性质:具酮酸型结构,在热碱溶液中易溶。
2.是前药,代谢成联苯乙酸发挥活性,可避免直接服用联苯乙酸对胃肠道的刺激作用,胃肠道反应较小。
3.用于关节炎,也可用于牙痛、手术后疼痛和外伤疼痛。
小结:芳基乙酸类理化性质、代谢特点和毒性
1.具有酸性,对胃肠道有刺激,且对肝功能和造血系统有影响。
2、代谢特点:吲哚美辛和双氯芬酸钠代谢产物活性降低或消失;舒林酸、萘丁美酮和芬布芬均为前药,在体内代谢生成活性药物而发挥作用。
3.大都具有酸性,对胃肠道有一定的刺激性,但制成前药后,可减少此副作用。
此外,吲哚美辛对中枢神经系统的影响较大,毒性最大。
二、芳基丙酸

(一)布洛芬
1.结构为芳基丙酸,(3个C),可溶于氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。
2.1个手性碳,临床使用消旋体,S(+)型活性强, 体内代谢R型体内可转化成 S型。
3.药物相互作用:饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时会增加胃肠道副作用。(乙酰氨基酚同用可增加对肾脏的毒副作用。与阿司匹林同时使用时,不良反应发生率增高。)与肝素、双香豆素等抗凝药同用时有增加出血的危险。与呋塞米同用时,后者的排钠和降压能力减弱。与维拉帕米和硝苯地平同用时,本品的血药浓度增高。
(二)萘普生
1.结构为芳基丙酸,含萘环,遇光变色需避光保存。
2.6-甲氧基的位置非常重要,若将此取代基移至其他位置,则抗炎活性减弱。
3.临床使用S-构型右旋光学活性异构体。
4.与血浆蛋白有较高的结合能力,半衰期较长。
小结一:芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系:(部分重要的)
 1.分子内有一平面结构芳环或芳杂环。
 2.羧基与芳环之间有一个或一个以上的碳原子。在羧基的α位有一个甲基(见布洛芬2位),以限制羧基的自由旋转,使其保持适合与受体或酶结合的构象,以增强抗炎镇痛作用。
 3.在芳环(通常是苯环)上可以引入一个疏水基团,如烷基、芳环(苯环或芳杂环),也可以是环己基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位,活性均有所增强。
 小结二:芳基丙酸类非甾体抗炎药的理化性质:
1.芳基丙酸类为有机酸类,具有酸性,因而对胃肠道有一定的刺激作用。
2.这类药物的羧基α位(见布洛芬2位)碳原子为手性碳原子,同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常S异构体的活性高于R异构体。
 小结三:芳基丙酸类非甾体抗炎药的代谢特点:
在体内手性异构体间会发生转化,通常是无效的R异构体转化为有效的S异构体。其中,以布洛芬最为显著,发生构型逆转,转变为S-(+)-布洛芬。
三、1,2-苯并噻嗪类(词干昔康,又称昔康类)
(一)吡罗昔康
1.结构是1,2-苯并噻嗪,含磺酰胺,3位有吡啶基。
2.结构中含有酸性烯醇羟基( 3,4位),虽无羧酸基团,但因为分子中存在互变异构,具有酸性。
3.环氧酶抑制剂,半衰期长50h。
4.代谢:生成吡啶羟基化衍生物和葡糖醛酸结合物,有小部分为苯环上的羟基化,还有水解、脱羧等产物。所有代谢物均无活性。
(二)美洛昔康
1.结构类似吡罗昔康,是1,2-苯并噻嗪,含磺酰胺,3位吡啶环换成甲基噻唑。
2.选择抑制COX-2酶,而具有较强的抗炎活性和较少的胃肠道不良反应。
(三)氯诺昔康(新) [药~%*^圈#会员收集整理]
1.结构类似吡罗昔康,是氯代噻吩代替苯环与噻嗪拼环(即噻吩并噻嗪)。
2.作用机制包括除抑制COX,还激活阿片神经肽系统,发挥中枢型镇痛作用。
 小结:1,2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的构效关系:
1.4-羟基-1,2-苯基噻嗪酰胺的通用结构如下所示:
2.当R1为甲基时(所有昔康类代表药) ,具有光学活性。
3.氨甲酰取代基R一般为芳环或芳杂环取代。
4.为酸性化合物,酸性增强可以稳定整个分子结构。
5.一级氨甲酰活性要明显高于二级氨甲酰,因为N-H键能够使共振结构式趋于稳定。
6.当取代基R为芳杂环时,抗炎活性增加。
 四、选择性COX-2抑制剂
环氧酶两个亚性( COX-1和COX-2),其中COX-2是导致炎症的亚型。
选择性抑制COX-2可避免胃肠道的副作用。
近年来,临床中发现选择性COX-2抑制剂引起患者增加严重心血管血栓事件风险。其原因是由于选择性COX-2抑制剂可抑制血管内皮的前列腺素生成,使血管内的前列腺素和血小板中的血栓素动态平衡失调,导致血栓素升高,促进血栓形成。
药品管理部门均要求对这类药物的标签增加警示性标注。
(一)塞来昔布——选择性COX-2抑制剂
1、结构含苯磺酰胺,吡唑
2.代谢:氧化代谢,苯环上4-甲基的羟基化,之后可进一步氧化成羧酸。
3.毒性:不良反应有磺胺过敏反应、消化道反应、神经系统反应以及心血管系统反应等。
4.药物相互作用:主要通过细胞色素P450 CYP2C9代谢,故CYP2C9抑制剂氟康唑能够抑制其代谢而使其血药浓度增高,抗酸剂能够降低本品的吸收。
5.特殊用途:除治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛,也可用于减少家族性腺瘤性息肉患者结直肠息肉数目的辅助治疗。
(二)帕瑞昔布(新)
1.结构含苯磺酰胺,异噁唑。
2.全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂。
3.是伐地昔布的前体药物。注射后经肝酶水解,迅速转化为有药理学活性的伐地昔布。
4.半衰期短,适用于手术后疼痛的短期治疗。
五、新结构类型的非甾体抗炎药
尼美舒利(新)
1.结构含苯磺酰胺,为黄色或淡黄色结晶粉末。
2.其作用机制:多重机制,与抑制前列腺素的合成、白细胞介质的释放和多形核白细胞的氧化反应有关。
3.非甾体抗炎药,具有抗炎、镇痛、解热作用。
第三节 抗痛风药 [药~%*^圈#会员收集整理]
痛风病因:嘌呤代谢产物尿酸,当体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少引起痛风,患者的血浆、尿中的尿酸根水平增高。
减少尿酸的机制:1、减少合成;2、加速尿酸的排泄。
按作用机制可以分为三类:
1.控制尿酸盐对关节造成炎症的药物, 秋水仙碱;
2.增加尿酸排泄的药物,丙磺舒、苯溴马隆;
3.黄嘌呤氧化酶抑制剂(黄嘌呤氧化酶催化尿酸的生物合成,抑制黄嘌呤氧化酶的活性,通过阻断尿酸的生成达到治疗痛风),别嘌醇。
(一)秋水仙碱
1.植物来源的生物碱酰胺结构,双庚环,四个甲氧基。
2.代谢产物为酰胺键水解后的伯胺衍生物。
3. 用于急性痛风、消炎,对一般性疼痛、炎症及慢性痛风无效。能抑制细胞有丝分裂,有抗肿瘤作用。
4.毒性大,不良反应与剂量有明显的相关性,口服比注射安全性高。不良反应主要有胃肠道症状,肌肉和周围神经的病变,骨髓抑制作用,致畸等。胃肠道反应是严重中毒的前兆,症状出现后应该立即停药。
(二)丙磺舒
1.结构特点:对羧基苯磺酰胺,强酸性,在稀氢氧化钠溶液中溶解。
2.作用机制:抑制尿酸盐重吸收,增加尿酸排泄,缓解或防止尿酸盐结晶的生成,减少关节的损伤,亦可促进已形成的尿酸盐的溶解。适用慢性痛风。
药物相互作用:① 增加青霉素血药浓度,延长其作用时间(注:本章未写,是抗生素章的内容)。② 与水杨酸盐和阿司匹林同用时可抑制本品的排尿酸作用。③ 可影响利福平、肝素、甲氨蝶呤、磺胺类药物、口服降糖药的代谢,同时使用时,使这些药的血药浓度增高,毒性加大。④和别嘌醇同时用,可加速别嘌醇的排出,而别嘌醇可延长本品的半衰期。
(三)别嘌醇
1.结构特点:嘌呤结构的异构体,N在8位,显酸性,在碱性溶液中易溶, pH3.1~3.4时最稳定,pH升高时分解(3-氨基吡唑-4-羧酸胺)。
2.作用机制:抑制黄嘌呤氧化酶,减少尿酸合成。
3.代谢为有活性的别黄嘌呤,半衰期比别嘌醇更长。该活性代谢物所起的作用是别嘌醇作用的一个重要组成部分。
4.药物相互作用:与氨苄西林同用时,皮疹的发生率增多;与抗凝药同用时,后者的效用可加强;与环磷酰胺同用时,对骨髓的抑制更明显;与尿酸化药同用时,可增加肾结石形成的可能。
5.临床用途:原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、尿酸性肾结石等。
(四)苯溴马隆(新)
1.结构属苯并呋喃衍生物,重点取代。
2.作用机制:抑制肾小管对尿酸的重吸收,降低血中尿酸浓度,为促尿酸排泄药。
3.代谢:单一卤化物、完全的脱卤化物。

4.用途:适用于原发性高尿酸血症、痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。


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