一氧化氮和血管内皮生长因子对胎盘功能及胎儿生长发育的调控

发表于 讨论求助 2019-10-05 06:27:33

胎盘是联系胎儿与母体的重要器官,是胚胎与母体组织的结合体。胎盘通过调节胎儿与母体之间物质交换、合成多种激素和酶类,影响胎儿的生长发育和代谢。已发现胎盘的重量及大小与胎儿体重呈正相关[1]。慢性胎盘功能不良常导致胎儿宫内生长迟缓(IUGR),甚至胎死宫内。是围产儿死亡的主要原因之一,并影响新生儿及其以后的患病率、生长发育及智力发育。
  影响胎盘功能的因素很多,包括各种影响子宫血液供应的因素、感染因素及免疫因素等。近年研究显示,前述诸因素均与胎盘局部一氧化氮(NO)及其相关因子的调节功能失调有关。与NO相关的因子有很多,如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、超过氧化物歧化酶(SOD)等。下面我们就NO及VEGF对胎盘功能和胎儿生长发育的调控机理作一综述。
  一、NO对胎盘功能的调控
  1.NO的产生:80年代初发现了一种具有扩血管作用的因子——内皮细胞衍生舒张因子(EDRF),至1987年Palmer等[2]人通过实验证实,EDRF本质就是NO。NO是一种重要的调节生命活动的小分子多肽,是L-精氨酸(L-arg)在一氧化氮合酶(NOS)的作用下产生的,同时生成L-瓜氨酸。该反应需要四氢生物蝶呤(BH4)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)、亚铁血红素等作为辅助因子,还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和分子氧(O2)作为酶活性的共同底物[3]
  目前认为,NOS可分为3种类型:第1型为神经型NOS(nNOS),主要存在于神经组织中;第2型为诱导型NOS(iNOS),主要存在于中性粒细胞、单核巨噬细胞、肝细胞等的细胞浆内;第3型为内皮型NOS(eNOS),主要存在于内皮细胞表面。第1型及第3型NOS均属于钙离子依赖型,或合称为结构型NOS(cNOS)。带有cNOS的细胞受到多种物理性、化学性刺激,受体激活,细胞内的钙离子含量增加,短期释放NO,作为传导信号和引发一系列生物效应。第2型NOS为非钙离子依赖型,在免疫刺激因子作用下,长期大量释放NO,发挥细胞毒性作用[4]
  2.NO的生物学效应:NO合成可先与一种含-SH的载体分子结合,到达靶细胞后从载体释放并透过细胞膜进入靶细胞,与一些酶或Fe2+结合,激活鸟苷酸环化酶(GC),增加细胞内的环状一磷酸鸟苷(cGMP)的含量,产生一系列生物学效应,如扩张血管、调节血管张力,抑制血小板聚集[4];削弱胎儿胎盘循环中血栓素A2及血管内皮素等缩血管物质的作用[5];同时具有调节细胞有丝分裂的作用[4]。NO的化学性质极不稳定,分子外层有一个不对称的电子,因此,常视为一种氧自由基,能迅速与氧分子、超氧化阴离子及过氧化氢(H2O2)等反应而失活。而NO与超氧化物作用产生过氧化硝基阴离子(一种强的长效氧化剂),具有细胞毒性作用,可抑制线粒体电子的运送,氧化蛋白中的巯基,引发脂质过氧化,使芳香族氨基酸硝基化,从而影响信号传导通路[6]。当NO在局部蓄积过多时,可发挥其细胞毒性作用和抑制组织细胞DNA的合成[7]
  3.NO的胎盘调控:人类胎儿胎盘循环具有血流量大、低血管阻力、缺少自主神经支配的特点[8],主要靠血管活性物质来维持其低张状态。有报道认为,妊娠期血管松弛剂如NO、前列环素(PGI2)产生增多,细胞膜钠泵活性增加;胎儿胎盘循环血管对凝血烷A2、前列腺素E2(PGE2)和前列腺素F(PGF2)可产生强烈的收缩,而对其他缩血管物质,如血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)、5-羟色胺等反应很弱[9]。且NO及PGI2均可降低妊娠期血管对ANG Ⅱ的敏感性[10],NO还具有减弱胎儿胎盘循环中血栓素A2及内皮素的作用[5],致使妊娠期舒血管物质占优势。人类胎盘组织中,主要选择性地表达eNOS,eNOS存在于绒毛滋养层、脐血管内皮和绒毛血管树近端区域血管内皮[3]。有人发现,应用NOS抑制剂N-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)作用于妊娠大鼠,可消除妊娠期血管对血管加压素的不敏感性;妊娠晚期应用可诱导出IUGR动物模型,引发动物的高血压、蛋白尿;在妊娠早期应用可致胎死宫内[11]。L-NAME的作用可通过灌注L-arg加以改善[12]。且临床上应用L-arg治疗IUGR患者可改善原有血管阻力增高的子宫动脉血流[13]。因此可以认为,NO在控制胎儿-胎盘血流变化时发挥重要作用,以确保充足的胎盘血流量、胎儿的营养及氧的供应。
  资料表明,胎盘组织内NO根据其产生部位及作用靶细胞的不同,可产生不同的生物效应。Eis等[14]将NO加入绒毛间隙而不是加入胎儿胎盘循环内,发现不影响该部位的血管渗透压,并证实滋养层所产生的NO对胎儿-胎盘血管张力不产生明显影响。因此,滋养层所生成的NO,是具有重塑子宫螺旋动脉的作用,还是具有类似某些自分泌或旁分泌因子调节滋养层细胞生长和功能的作用,还有待于进一步研究。
  最近有报道,人类的胎盘组织中除了有eNOS的表达,还存在iNOS的表达,主要位于霍夫包尔细胞的胞浆内。在部分正常的和病理性胎盘组织的合体细胞滋养层及血管内皮也可有iNOS的表达,但正常与病理组织间无显著差异[15]。霍夫包尔细胞表达iNOS,说明它们参与了对母体免疫损害或病原体入侵的监视活动,在局部释放NO,发挥抑制细胞增长或细胞毒性作用。而部分胎盘组织中的合体细胞滋养层细胞及血管内皮细胞表达iNOS的原因和作用还不清楚,可能与胎盘的免疫功能有关。
  二、VEGF介导NO释放而影响胎盘功能
  1.VEGF概述:VEGF于80年代末已被克隆、测序,并确定是与血管渗透因子(VFP)属同类因子的多功能多肽物质。它是由二硫键连接的糖蛋白二聚体,人类细胞的VEGF由于mRNA的剪切方式不同,可表达为5种不同的多肽,如VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF145及VEGF121。研究表明,VEGF约有18%的氨基酸序列与血小板衍生生长因子(PDGF)相同,约53%以上的序列与胎盘生长因子(PIGF)同序[16]。VEGF结合受体的能力依赖于细胞表面肝素或肝素样分子的存在,且不同的多肽与肝素的亲和力不同,VEGF165与肝素的亲和力低,VEGF121对肝素无亲和力,这两种可溶性多肽扩散力强,容易到达靶细胞发挥生物效应。有人认为VEGF165在多数情况下优先表达;VEGF189与肝素有高亲和力,VEGF189和VEGF206存在于相关细胞内[17]
  2.VEGF的生物学效应:VEGF是一种有效的多功能多肽,最初被认为是特异的促内皮细胞有丝分裂的多肽,但它具有介导许多内皮及非内皮效应:(1)它具有促进有丝分裂和趋化作用,在体外促进内皮细胞增长,在体内可诱导血管发生;(2)还可提高血管通透性,致体液及蛋白渗出血管;(3)介导钙离子内流,引起细胞浆内暂时性钙离子聚集,激活细胞上的磷脂酶D、C[18];(4)VEGF与磷酸酪氨酸受体Flt-1和KDR有很高的亲和力,通过作用于细胞表面受体Flt-1,激活细胞的cNOS,介导NO释放[16];(5)改变细胞外基质,以利于血管的生长。
  3.VEGF通过NO影响胎盘功能:VEGF具有介导钙离子内流的作用,由此增加了VEGF介导的血管活性因子——NO释放入局部或循环的可能,Ahmed等[16]最近所进行的体外实验表明,来自胎盘组织的滋养层细胞表面存在VEGF受体Flt-1,VEGF与受体Flt-1结合,可激活滋养层细胞内的钙依赖型NOS,介导NO的释放,且VEGF介导NO的释放呈浓度依赖性。Cooper等[19]利用免疫组织化学研究发现,VEGF在妊娠早期定位于霍夫包尔细胞内、细胞外基质、蜕膜腺上皮和蜕膜的巨噬细胞;在正常足月妊娠胎盘组织中存在于绒毛外滋养层细胞、细胞外基质和霍夫包尔细胞内。VEGF的受体Flt-1在妊娠早期及足月妊娠期,均存在于血管内皮细胞、霍夫包尔细胞和绒毛外滋养层细胞内。早期妊娠绒毛及蜕膜组织中NOS活性最高,而VEGF的免疫组化染色也表明妊娠早期较正常足月妊娠明显增强。由此认为,VEGF并不是滋养层侵入蜕膜的化学诱导剂,而是通过介导NO的释放,辅助绒毛外滋养层向子宫螺旋动脉的侵入,VEGF与NO在胎盘的生长与胎盘循环的调控过程中起重要作用
  Myatt等[20]证实,IUGR的胎盘组织中,合体细胞滋养层的eNOS分布明显增多,绒毛血管干的内皮较正常组织eNOS免疫染色明显增强,并认为在胎儿胎盘循环系统中eNOS表达增加,NO产生增多是对IUGR时血管阻力增加、灌流量减少的一种适应性反应。由于滋养层细胞所产生的NO并不影响血管张力的调节,因而发生IUGR时,合体细胞滋养层的eNOS分布增多的现象不能同样用“适应性反应”来解释。实验证实[16],滋养层细胞内存在VEGF自分泌环(尽管在缺氧刺激下内皮细胞也可产生VEGF,但它却没有自分泌环),VEGF在滋养细胞内以自分泌方式介导NO释放,过多合成的NO具有细胞毒性作用,可抑制细胞DNA的合成,控制胎盘增长,这可能与IUGR发生时常伴发小胎盘有关。
  总之,随着NO及其相关因子在产科领域的不断深入地研究,越来越认识到,NO在调节胎盘功能、影响母胎间的物质交换方面发挥重要作用。近年来,已有许多学者将NO的研究引入病理产科,试图从新的角度研究这些疾病的发病机理,进一步弄清NO对胎盘功能的调节机制,并探索防治疾病的新方法。

(来源:中国妇产科网)

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