早期目标导向治疗不能改善脓毒症休克的死亡率

发表于 讨论求助 2019-01-17 03:38:26


   脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍,具有发生率高、病情进展迅速以及病死率高的特点。目前文献报道显示,因脓毒症导致的病死率高达46.5%。脓毒症和脓毒性休克的治疗原则应遵循“拯救脓毒症战役指南(surviving sepsis campaign guidelines)”,其中的早期目标导向治疗(early goal-directed therapy,EGDT)中的血流动力学干预主要来自2001年的一项单中心研究结果。该研究显示EGDT可以将脓毒症导致的死亡率从46.5%降至30.5%,该结论使得EGDT迅速地广泛应用于全球脓毒症治疗过程中。EGDT是一种复苏方法,即预先设定好动脉血压、中心静脉压、中心静脉血氧饱和度及尿量或血乳酸水平,使用静脉补液、血管活性药物及强心药、输注红细胞等方法使上述指标达到目标值,其核心在于积极的补液治疗。

  2017年6月,新英格兰杂志(NEJM)在线发表了一项针对EGDT治疗脓毒症休克的多中心、前瞻性、随机对照研究数据进行的Mate分析结果。研究从2008年3月持续至2014年6月,3个研究中心纳入了138家医院的3763例脓毒症患者,主要研究了常规脓毒症治疗方法与早期目标导向治疗对脓毒症死亡率的影响。

  
背 景     

   脓毒症和脓毒症休克患者早期液体复苏的最佳策略存在争议,既有推荐积极液体复苏的,也有推荐保守液体治疗的。2001年,Rivers等研究表明通过早期目标导向治疗(EGDT)可以明显改善脓毒症预后,使得脓毒症死亡率从46.5%降低至30.5%。所谓的EGDT是指脓毒症休克患者入ICU后6 h内应用液体复苏、血管活性药物以及血液制品的方案使患者的中心静脉压、平均动脉压、尿量、中心静脉或混合静脉血氧饱合度等指标达到预设的目标(CVP:8~12mmHg;平均动脉压≧65mmHg;尿量≧0.5ml•kg-1•h-1;中心静脉或混合静脉血氧饱合度≧70%)。但此单中心研究后又有三项多中心研究(ProCESS、ARISE和ProMISe)却认为这样的EGDT并不改善患者死亡率。因此,本文对上述三项多中心研究进行meta分析,以进一步明确EGDT的治疗效果。

  
方 法     

   三项多中心研究共涉及全球138所医院,选取了2008年3月至2014年6月间的3763例脓毒症患者,其中去除了Process试验中的标准治疗组患者。脓毒症患者随机分为两组,分别给予常规治疗(1892例)、早期目标导向治疗(1871例)。早期目标导向治疗的方法及预先设定的目标值均参照2001年Rivers等的研究方案。

   该研究预先设定的分组资料包括患者性别、年龄、APACHE Ⅱ评分、感染部位及病情严重程度。主要观察指标为脓毒症患者90天死亡率。次要观察指标还包括28天死亡率;一年生存率;ICU住院时间;有创性机械通气、血管活性药物及肾脏替代治疗时间;90 d住院治疗费用等。

  
结 果     

   排除随机分配错误及未存活至90 d的患者,一共有3723例患者最终纳入研究,其中3511例患者随访期满1年。

   研究结果示:常规治疗组和EGDT组在脓毒症患者90天死亡率上没有统计学差异(25.4% vs. 24.9%,P=0.68)。另外,EGDT组在重症监护室滞留天数(5.3±7.1 vs. 4.9±7.0天,P = 0.04)和需要心血管支持的天数(1.9±3.7 vs 1.6±2.9天,P = 0.01)均比常规治疗组长。两组在28天死亡率、1年生存率、肾脏替代治疗时间、住院费用等均无统计学差(P>0.05)。

   亚组分析提示:在患者的16种特征亚组分析中,接受EGDT治疗的患者中,具有慢性呼吸系统疾病的患者与无相关疾病者相比,死亡率降低(3720例中有370例[9.9%]);而在具有严重慢性肝病患者与无相关疾病者相比,却显示出相对高的死亡率(3720例患者中有117例[3.1%])。在严重脓毒症休克、低血压合并高乳酸症、高APACHEⅡ评分、高死亡风险患者中,EGDT组并不比常规治疗组具有更多的有益证据。

 

图1 脓毒症休克患者1年生存率比较


图 2 来自提供医疗服务亚机构的90天死亡率数据

  
结 论 

   对于脓毒症患者而言,早期目标导向治疗相比于常规治疗并不能有效地降低死亡率。

  本文作者在讨论中尝试解释与Rivers 研究结果不同的原因:一方面Rivers研究中患者的病情更严重;另一方面与早期的Rivers 研究相比,近期研究的常规治疗水平更好,所以未能显示出EDGT 具有优越性。

   麻海新知的评述

   2001年Rivers在《新英格兰医学杂志》发表著名的早期目标导向治疗(EGDT)研究,指出应在最初6h和72h内给予脓毒症患者4.9 L和13.4L的晶体液以维持稳定的平均动脉压及中心静脉压,积极给予血管活性药物及血制品。

   按照EGDT方案复苏,前6h 补液量与目标CVP 之间有很强的相关性(R2=0.84),如果设置复苏目标CVP为15mmHg,则复苏开始的6h输注液体量大约为5 L。其他研究发现,凭经验复苏的医师也受EGDT理念影响,倾向于把CVP设置为12 mmHg的目标进行复苏。以至于多数患者液体负荷过量,而液体负荷过量是死亡率的独立预测因素。

  2014年与2015年,三项刊发于《新英格兰医学杂志》的研究否定了EGDT在脓毒症休克中的治疗效果,其基本特点如下:


1.PreCESS研究:

结论:EGDT并不改善脓毒症休克患者生存率,且耗时费物。


2.ARISE研究

结论:EGDT并不显著改善脓毒性休克患者90d死亡率。


3.ProMISe研究


结论:EGDT并不显著改善脓毒症休克患者90天死亡率。


EGDT缺点:

1、输注液体量更多、接受血管活性药物与浓缩红细胞的比例更高;

2、ICU住院时间延长,费用增加。


  本文通过对三项研究进行meta数据分析,得出结论:早期目标导向治疗(EGDT)相比于常规治疗并不能有效降低脓毒症患者的死亡率,且显著增加ICU住院时间及血管活性药物使用。

该三项阴性研究结果的启示:①早期积极液体复苏仍是脓毒症休克患者预后关键;EDGT中“E(早期)”和“T(治疗)”正确合理,“G(复苏监测目标)”具体标准有待完善;②RCT的研究对象多经过严格挑选,与临床患者具有一定差异,应结合临床实际认真选择、谨慎解读研究结果。

   后续三项多中心研究并不说明Rivers提出的EDGT是失败的,也不是对EDGT的全盘否定,也部分证明了EDGT具有自身的特点。2012版脓毒症的血流动力学支持指南强调早期目标导向治疗(EGDT)。而2016版指南已不再推荐EGDT治疗。新指南强调应动态评估液体反应性,如根据患者生理指标、无创及有创监测手段。其将早期治疗的概念深入到了临床医师的实践中,只是对目标的选择与应用上仍存在探讨余地。

  该研究及分析也存在一定局限性:虽然总样本量足够大,但临床一些重要的细小分组样本量较小;由于三项研究内部及外部影响因素较多,数据的可靠性有所限制;数据的采集及分析未采用盲法,可能导致数据偏移;三项研究所依托的机构及医院的不同,医疗水平不同,尤其是普通治疗组治疗差异明显。

   这项分析也给了人们很好的提示:①临床医师应勇于质疑权威及规定;②未来脓毒症的治疗应基于患者及疾病本身,根据患者遗传特征、生理指标、感染情况,做到因人而异。


(编译 费苗苗 述评 万小健)

原始文献:

PRISM Investigators, Rowan KM, Angus DC, et al. Early, Goal-Directed Therapy for Septic Shock - A Patient-Level Meta-Analysis. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2223-2234. doi: 10.1056/NEJMoa1701380. PMID: 28320242


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