[文献] 脑胶质瘤诊断的分子遗传学研究进展 |官娟 占昌友-转化医学电子杂志

发表于 讨论求助 2019-08-10 06:16:01

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摘要

胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤,全基 因组分子图谱已揭示不同类型胶质瘤的遗传学和表观分子生 物学特征. 2016 年世界卫生组织在经典的组织病理学诊断基 础上,将分子标志物纳入胶质瘤的分类中,为胶质瘤的诊断提 供了一套新的金标准,有望对临床上胶质瘤的干预和预后产 生重要意义. 


前言

胶质瘤占所有原发性恶性脑肿瘤的 80%,在美国胶质瘤年发病率为 6 /100000[1-2] . 2007 年世界卫 生组织(WHO)根据胶质瘤的组织学特征将其分为I~IV四个等级,其中I级肿瘤生长非常缓慢,手术 切除有治愈的可能,II级和III级恶性程度较高,预后 较差,而IV级恶性程度最高,中位生存期只有 14 ~ 16个月[1,3] . 组织形态学分类一度成为临床上胶质瘤诊断的金标准,但胶质瘤组织形态类型繁多,各类型的 临床表现、分子标志物、治疗策略、预后不尽相同,不 同观察者对肿瘤分级也存在偏差[4] . 2016 年,世界卫 生组织在 2007 版形态学分类方法的基础上将生物标 志物纳入胶质瘤分类系统中,规定:结合组织形态学、 WHO 分级和生物标志三个层次对胶质瘤做出综合诊 断,有利于临床医生对胶质瘤的临床表现和预后评估 作出精准判断[5] . 本文将对 2016 版 WHO 分类系统 中主要类型胶质瘤的相关生物标志物进行综述. 


1  WHO I级

1.1  纤维性星形胶质细胞瘤(pilocytic astrocytoma)  

纤维性星形胶质细胞瘤的主要特征是遗传学改变 导致 MAPK 信号通路激活[6] ,位于染色体 7q 上的BRAF 和 KIAA1549 基因融合,是预后良好的生物标 志物[7] . 该类型胶质瘤常伴有 MAPK 信号通路中RAF1,PTPN11,NTRK2 等基因的融合或 BRAF, KRAS,FGFR1,NF1 基因突变[6] (表 1). 而非 MAPK信号通路中基因突变并不多见,因此,该型细胞瘤是 一种“ 单信号通路疾病” . 毛细胞粘液样细胞瘤( pilo⁃ myxoid astrocytoma) 是纤维性星形细胞瘤的罕见变型 体,术后易局部复发、可沿脊髓传播[4] .


1.2  室管膜下的巨细胞型星形胶质细胞瘤(sub⁃ ependymal giant⁃cell astrocytoma)   

室管膜下的巨 细胞型星形细胞瘤与结节性硬化复合体(tuberous sclerosis complex, TSC) 的形成密切相关,基因突变和 等位基因的缺失导致错构瘤蛋白(hamartin, TSC1)或薯球蛋白(tuberin,TSC2) 表达缺失,最终导致mTOR 信号通路激活[8](表 1).


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1.3  星形增生性室管膜细胞瘤( subependymoma)  

室管膜细胞瘤具有 9 种不同的亚型,主要分布于幕 上、颅后窝和脊髓,各有 3 种不同的亚型[9] . 其中星 形细胞增生性室管膜瘤在这 3 个部位均有发生,愈后 较好. 


WHO II、III级

WHO III级胶质瘤多由II级胶质瘤发展而来,在此不再分开赘述. 

2.1  星形胶质细胞瘤( astrocytic gliomas)

IDH是胶质瘤发病过程中突变最早的基因[10] ,但只有 IDH基因突变并不能导致胶质瘤的发生[11] . IDH 突变的 星形胶质细胞瘤常伴有 TP53 和 ATRX 基因的突变. ATRX 位于性染色体 Xq21.1[12-14] ,编码染色体重组调 节因子,它的突变导致细胞核表达的 ATRX 的缺失,致使端粒功能障碍和广泛的基因组失稳[15] ,容易导 致弥漫性星形胶质瘤( WHO II) 转变为退行性星形胶 质瘤(anaplastic astrocytoma)(WHO III),IDH 基因二 次突变,并伴有染色体 9p21 缺失[16](表 1).


2.2  少突神经胶质瘤( oligodendrogliomas)   

少突神经胶质瘤伴有 IDH 基因突变和染色 1p 和 19q 共缺 失. 绝大多数的少突神经胶质瘤 TERT 启动子区TERT 基因编码的端粒酶反转录酶与染色体端粒酶mRNA 共同维持端粒的长度和结构,位于染色体5p15.33. 正常细胞中,细胞每分裂一次,端粒会缩短50~100 bp,逐渐失去 DNA 保护功能,细胞老化,凋 亡. 在胶质瘤细胞中,TERT 基因突变,端粒酶活性不 减弱,端粒不缩短,细胞失去老化和凋亡的能力,不断 进行分裂[17],最终导致肿瘤的发生. 约2/3的患者伴 有 CIC 突变,介导转录抑制酶的同系物 Drosophila capicua 失活. 约 1 / 3 的患者伴有 FUBR1 突变,FUBR1可编码上游的结合蛋白,调节 MYC 的表达[18] . 这些 基因的突变可促使该类型的胶质瘤进一步恶化,发展 


为 WHO III级,并伴有染色体 9p21 缺失[19] ,转录因子TF12 突变,最终导致 MYC 信号通路的激活[ 20] ( 表 1) .


2.3  多形性黄色星形细胞瘤( pleomorphic xanthoas⁃ trocytoma, PXA)  

PXA 与 BRAF⁃600 突变有关,常 伴有纯合子 CDKN2A 缺失及 p16INK4A 表达减少. 基 因的突变常导致 PXA (WHO II)发展为退行性型PXA(WHO III)[21-23](表 1).


2.4  室管膜细胞瘤( ependymomas)   室管膜细胞瘤 中,儿童有 2/3 的幕上室管膜细胞瘤(supratentorial ependymomas)有基因重排现象:NF⁃κB 亚基 RELA 和C11orf95 融合,致使 NF⁃κB 转录异常,愈后较差, YAP1 融合的患者较少见,但愈后较好. 发生与颅后窝 上的肿瘤有两种类型:PF⁃A 型和 PF⁃B 型,前者染色 体较稳定,愈后较差;后者染色体不稳定,愈后相对较 好. 发生于脊髓的胶质瘤多伴有 NF2 基因的突变,而 粘液乳头状室管膜细胞瘤常伴有多个染色体的畸变,愈后较差( 表 1) .


WHO IV级

3.1  胶质母细胞瘤( glioblastoma)   

根据 IDH 基因 是否突变,可将胶质母细胞瘤分为两大类型:IDH 基 因未突变型胶质母细胞瘤和 IDH 突变型胶质母细胞 瘤. IDH 基因未突变的胶质母细胞瘤在中老年较常 见,恶性程度最高,病程一般小于 3 个月[4] . 在年龄大 于 55 岁的患者中,若胶质瘤的发病位置在非中线位 置(nonmidline locations) 且 R132H 阴性,可确诊为IDH 未突变型胶质母细胞瘤. 而年龄小于 55 岁的胶 质瘤患者,需排除 IDH 基因突变,方可确诊为 IDH 基 因未突变的胶质母细胞瘤[4] . 患者常具有以下几个特 征:7 号染色体增益;10 号染色体变为单体;PTEN 突 变或纯合子缺失;CDKN2A 和 CKN2B 纯合子缺失; TERT 启动子突变[24](表 1).


IDH 基因突变的胶质母细胞瘤约占 10%左右,常 见于青壮年[4] ,可由各种 WHO II和III级中的原发性 胶质瘤发展而来. 其基因图谱与 IDH 突变的星形胶质 瘤极为相似, 伴有 TP53 和 ATRX 基因突变及G⁃CIMP,但其 DNA 甲基化水平较低,愈后较 IDH 基 因未突变的好[25](表 1).


3.2  弥漫性中线胶质瘤(H3⁃K27M⁃mutant diffuse midline glioma) 

H3⁃K27M 突变的弥漫性中线细胞 瘤,发病位置主要集中于丘脑、脑干和脊髓. 该类型的 肿瘤中常见于编码组蛋白⁃H3 的基因 H3F3A 或HIST1H3B / C 中 K27M 突变,通过破坏 PRC2 的募集 和抑制组蛋白⁃赖氨酸⁃N 甲基转移酶 EZH2 的活性使 细胞内三甲基化的 H3K27 减少. 该类型胶质瘤常 伴有TP53 和 PPM1D 基因突变和 PDGFRA, MYC, MYCN, CDK4, CDK6 等原癌基因的增殖[13,26-27] .


对术后治疗有指导价值的生物标志物

4.1  启动子 MGMT 甲基化增加  

MGMT 是一种修 复6 O 甲基鸟嘌呤的酶,位于染色体 10q26,可作为甲 基转移酶和甲基受体蛋白,将烷化剂作用下形成的6 O位甲基化鸟嘌呤上的甲基移除到自身的活性半胱氨 基酸残基上,修复损伤的 DNA,同时自身不可逆失活 为烷基化 MGMT,在修复 DNA 烷基化损伤的过程中 至关重要. 但 MGMT 修复 DNA 损伤的同时,阻止化疗 药物形成的二级损伤导致了烷化剂耐药性. 测定MGMT水平或 MGMT 启动子甲基化状态可预测肿瘤 对烷化剂化疗药物的药敏性,为实现个体化化疗提供 理论和实践依据,也可用于胶质瘤患者愈后评估[28] .


4.2  1p / 19q 共缺失  

染色体 1p / 19q 联合缺失是由 染色体不平衡异位构成[29-30] ,少突胶质细胞瘤常伴有IDH突变和染色体1p/1q共缺失. 95%以上的少突胶 质瘤细胞存在启动子 TERT 区突变. 临床对照试验结 果显示:染色体 1p / 19 生物标志物是临床上实施 PVC方案的指标,且患者生存期较长,预后良好[31-32] .


4.3  新出现的辅助术后治疗的分子标志物  

BRAF⁃ V600E 突变极有希望会成为适用于 BRAF 抑制剂治 疗的分子标记物[33] ,检测 IDH 基因是否突变有助于 判断该类型的胶质瘤是否适用于 IDH 突变抑制剂治 疗,或判断临床中是否适用于靶向 IDH1⁃R132H 的疫 苗治疗[13] . 靶向 EGFR 或 EGFRvIII 的治疗方法也需 要检测是否有 EGFR 增殖或 EGFRvIII 阳性[34-36] . 其 他分子生物标记物如:FGFR⁃TACC 融合,可以判断是 否适用于 FGFR 抑制剂的治疗[37-38] .


结语

将分子标志物纳入胶质瘤的分型中,拓宽了胶质瘤的诊断和治疗前景,临床上结合组织形态和遗传学 改变对胶质瘤做出“ 综合性” 诊断,使得病理诊断更接 近胶质瘤的生物学特征,指导胶质瘤的精准治疗. 

参考文献:略


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