乳腺癌伴同侧锁骨上淋巴结转移的治疗

发表于 讨论求助 2020-01-15 06:28:01

张彦收,刘运江

河北医科大学第四医院

河北省肿瘤医院   


  乳腺癌伴同侧锁骨上淋巴结转移(ISLM)的分期曾一度改变。在1988年第5版的AJCC分期中,同侧锁骨上淋巴结的转移被定义为真正的远处转移,然而在2003年AJCC和UICC乳腺癌分期指南中规定,如果不伴有其他远处转移,同侧锁骨上淋巴结的转移划分为pN3c,被认为是局部晚期病变。虽然乳腺癌伴同侧锁骨上淋巴结转移患者预后明显好于真正M1患者,但其最佳治疗手段一直是探讨的热点,本文查阅相关文献,对乳腺癌伴同侧锁骨上淋巴结转移的治疗进展进行了简要综述。


通讯作者:刘运江(lyj818326@126.com)

原文参见:现代肿瘤医学. 2017;25(13):2167-2170.




  临床上,乳腺癌发生同侧锁骨上淋巴结孤立转移(ISLM)发生率在1%~4%【1】。根据ISLM发生的时间可以分为两种情况,同时型和异时型,同时型ISLM是指乳腺癌患者初治时已经出现ISLM,异时型ISLM是指患者接受根治性治疗后出现孤立的ISLM。无论何种转移,一旦ISLM出现常常被认为预后不佳,多数患者在诊断后的1年内发生远处转移【2,3】,中位生存时间为2~4年【4,5】。为了突出这类患者较差的预后,1987年第5版的美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分期系统将发生ISLM的患者划分为M1,此类患者更多地接受了姑息治疗。2001年,Brito等【6】报道了70例发生孤立ISLM的乳腺癌患者接受包括化疗、手术和放疗等综合治疗,结果显示区域性IV期(乳腺癌发生同侧锁骨上淋巴结孤立转移且无其他远处转移证据)的预后明显好于其他真正远处转移的患者,并提出发生孤立ISLM的乳腺癌患者是可以治愈的主张。2003年,AJCC重新修订了乳腺癌TNM分期,新划分了N3c的分期【7】。至此,乳腺癌发生ISLM患者在临床上接受了更多的积极治疗,部分患者预后较好。


  1 乳腺癌锁骨上淋巴结转移途径和位置


  乳腺淋巴引流途径较为丰富,主要的淋巴引流途径是腋窝引流途径和肋间引流途径。大部分淋巴液通过胸大肌外侧缘淋巴管引流至腋窝淋巴结,再流向锁骨下淋巴结,最后至锁骨上淋巴结。锁骨上淋巴结位置处于锁骨上窝,属于颈部淋巴结。但颈部淋巴结发生转移并非完全来自颈部恶性肿瘤,锁骨上窝转移性淋巴结的原发灶,多位于胸腹部(肺、纵隔、乳房、胃肠道、胰腺等)。乳腺癌患者如果在此部位出现转移,在除外其他来源的转移后,应判断为真正意义上的局部转移。


  在最新的AJCC和UICC乳腺癌国际两大分期系统中,发生同侧锁骨上淋巴结孤立转移已被划分为局部晚期N3c,但并没有明确指出转移发生的具体位置。迄今为止,这一重要的问题始终未得到澄清。临床上,外科手术清扫锁骨上淋巴结主要是清除肩胛舌骨肌下腹、胸锁乳突肌后缘与锁骨上缘所围成的三角区域内淋巴、脂肪组织。Sesterhenn等【8】在研究12例发生ISLM中借鉴了头颈外科颈部淋巴结的解剖定位,并指出锁骨上区域是相对于颈部IV(颈静脉下段)和V区(颈后三角)的范围,位置较高的III和II(颈静脉上段和中段)则不属于常规乳腺的引流区域。这种划分明显优于锁骨上淋巴结的分类,所有高于颈静脉上段的淋巴结转移都应划分为M1。因此,临床上乳腺癌患者锁骨上淋巴结出现转移,明确转移出现的具体解剖位置尤为关键。


  2 乳腺癌锁骨上淋巴结转移局部治疗


  2.1 手术


  回顾乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移处理的历史,基本经历了四个阶段:①最初,只要局部癌灶未固定于胸壁,即可外科手术切除,同侧锁骨上淋巴结转移当属手术之列;②随着解剖学认识的进步,手术范围不断扩大,包括了内乳区、颈部甚至纵隔,同侧锁骨上转移亦属手术范围;③Fisher提出乳腺癌发病初始即为全身性疾病后,人们发现如何处理原发病灶和区域淋巴结不会影响生存率,预后更多取决于乳腺癌本身的生物学特性,于是提出了可手术和不可手术乳腺癌的概念,此阶段同侧锁骨上淋巴结转移属外科禁忌证;④免疫学进展后,提出应尽可能将病灶切除,减少瘤负荷,提高宿主的免疫能动能力,以利于进一步放疗和化疗。因此,同侧锁骨上转移的外科切除则属“减瘤术”,是综合治疗的一部分。


  发生乳腺癌锁骨上淋巴结孤立转移,手术并不是绝对禁忌,尤其对于同时型同侧锁骨上淋巴结转移。Chen【9】报道了关于5409例乳腺癌患者接受了手术治疗,其中127例(2.3%)患者出现了同侧锁骨上淋巴结孤立转移,49例患者接受了颈部IV区和部分III和V淋巴结的清扫,5年及10年的总生存分别是30.6%、16.1%,明显高于没有接受颈部淋巴结清扫的患者(14.9%和4.7%)。Chang等【10】在评估乳腺癌患者出现同时型同侧锁骨上淋巴结转移后,采取锁骨上淋巴结清扫和放疗的临床价值研究中发现,接受锁骨上淋巴结清扫术的患者3年无转移生存率是46.2%,接受根治性放疗患者的3年无转移生存率是31.3%,5年的总生存在两组分别是46.2%和37.5%,虽无统计学差异,但该研究认为,手术清扫锁骨上淋巴结转移作为综合治疗的一种手段,在特定人群中可以降低局部复发和远处转移的风险。此两项研究不足之处是并非所有入组患者锁骨上淋巴结均有病理证据支持,且没有提及淋巴结转移的具体解剖位置,在进行疗效对比时,应结合患者所有治疗,例如放疗、化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗。Jung等【11】在对111例病理证实乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移患者研究中,73例患者接受积极的局部治疗,包括锁骨上淋巴结活检或清扫,所有的患者接受了放疗和化疗,分析发现接受积极局部治疗和对照组间5年的总生存分别为70.9%和49.3%,有统计学差异,见表1。


表1 ISLM患者5年总生存比较


  此研究也并未明确指出转移淋巴结出现的具体解剖位置和手术切除锁骨上淋巴结的范围。Sesterhenn等【8】研究中发现淋巴结在III水平的转移并不是孤立存在,并常常合并IV水平的转移,这说明了对于颈部淋巴结发现转移的乳腺癌患者,锁骨上淋巴结转移是局部还是远处转移的明确界限是不存在的。因此,术前依据超声检查明确异常淋巴结转移具体解剖位置,是否局限于锁骨上窝,还是合并颈部其他位置转移,对于正确筛选N3c的患者和手术清除锁骨上淋巴结的范围尤为重要。


  2013年,Badwe等【12】报道了一项转移性乳腺癌局部手术治疗的前瞻性随机对照研究,结果显示,发生远处转移的乳腺癌局部原发灶手术治疗不能带来生存获益,局部治疗组与非局部治疗组总生存无统计学意义(19.3%比20.5%,P=0.79)。但对于发生孤立乳腺癌锁骨上淋巴结转移特殊人群,能否作为晚期患者完全放弃外科治疗的最终循证依据目前尚存在较大争议。虽然不是所有的乳腺癌锁骨上淋巴结转移都适合手术清除,但手术清除锁骨上淋巴结能够更准确了解锁骨上淋巴结转移状态,疗效较放射治疗确切,对于强烈要求手术治疗和存在放疗禁忌的患者,手术清扫同侧锁骨上淋巴结可增加其治疗信心、减轻心理压力和改善生活质量。


  2.2 放疗


  2001年,Brito等【6】报道了70例发生孤立锁骨上淋巴结转移的乳腺癌患者接受了全身治疗和局部治疗,包括化疗、局部手术和放疗,发现区域性IV期的乳腺癌患者的预后好于发生真正远处转移的患者。此研究也证实了对于没有进行锁骨上淋巴结清扫患者,放疗在局部复发控制上起作用是肯定的。鉴于锁骨上淋巴结解剖位置特殊,手术完全清扫范围难以确定和难度较大【13】,局部放疗成为了主要的局部治疗方法。但放疗在治疗同侧锁骨上淋巴结转移中作用是存在争议的,当前文献报道中的大部分患者经过了综合治疗,包括手术、放疗、化疗,对于这些治疗优劣性缺乏前瞻性、随机化和大样本的人群研究。


  Fan等【14】在2010年报道33例同时发生锁骨下淋巴结转移的患者放疗是影响总生存的独立预后因子,但是,锁骨上区域高剂量的放疗对于局部控制和生存率没有提高,相反,增加锁骨上区域照射剂量导致臂丛损伤的几率。一项来自中国的回顾性研究分析了39例初治时锁骨上淋巴结孤立转移但没有其他远处转移的患者接受或不接受辅助放疗的意义,所有患者接受了联合用药治疗,包括新辅助化疗,手术(乳房切除术,所有患者没有接受锁骨上淋巴结的清扫),辅助化疗,以及接受或不接受辅助放疗。结果显示23例患者接受了术后辅助放疗,但是对比3~5年的局部无复发率、锁骨上复发率、无瘤生存率及总生存,接受辅助放疗和没有辅助放疗组间没有统计学差异(P=0.840)。接受大于50Gy和小于50Gy放疗的患者3年的局部无复发率之间没有统计学差异。单变量分析显示肿瘤大小、分期和年龄是影响无病生存和总生存预后因子【15】。Jung等【11】对111例均病理证实乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移患者研究中,单变量因素分析显示放疗、激素受体状态、抗HER-2治疗、积极局部治疗、腋窝淋巴结清扫对于总生存是重要因素,多变量分析同样显示放疗、激素受体状态、抗HER-2治疗是影响总生存及无病生存的重要因素(P<0.05),但对于锁骨上窝放疗剂量在大于50.4Gy和小于50.4Gy患者之间没有统计学差异。


  Park等【16】在2011年报道了通过PET评估为N3(cN3)的55例接受多重治疗患者的疗效,其中29例患者是锁骨上淋巴结阳性的患者(cN3c),所有患者接受了标准的放疗(保乳后乳房或胸壁),包括锁骨上窝和腋窝引流区域,在15/29患者中PET发现锁骨上淋巴结区域追加了5~20Gy剂量。在cN3c期患者中,5年无病生存和总生存分别是51%和78%。2例接受锁骨上额外照射剂量的患者在随访中出现局部复发。高剂量的锁骨上区域放射治疗似乎对于无病生存没有帮助(P=0.95)。Perloff等【17】对局部晚期乳腺癌新辅助化疗后随机接受单纯手术、单纯放射治疗疗效进行了比较,结果显示单纯手术与单纯放疗在局部控制率方面无明显差别。长期随访资料显示,这两种局部治疗在长期生存率上也并无明显差别。


  目前,单纯锁骨上淋巴结放疗对于患者预后意义不明确,对不可接受局部手术患者,放疗为主要局部治疗方式。高剂量放疗似乎不能改善患者生存。


  3 全身治疗


  对于初治同侧锁骨上淋巴结孤立转移的乳腺癌,放疗联合手术治疗理论上优于任何一种单一疗法,但结果是无论怎样加强和变换局部治疗的方法,最终未改善此类患者预后。在没有辅助化疗基础上,研究表明手术联合放疗可以提高局部控制率,5年区域和局部复发率为15%~45%,但对总生存贡献不大,失败的主要原因是远处转移。20世纪70年代随着新辅助化疗率先用于局部晚期乳腺癌取得显著成效后,术前化疗成了局部晚期乳腺癌首选治疗模式。对于初治同侧锁骨上淋巴结孤立转移的患者初始选择术前化疗研究数据不多,大部分数据都来自局部病灶化疗后可手术患者,理论依据为不仅可以控制病灶,减少瘤负荷,还可以早期抑制全身范围内的肿瘤细胞播散。早在2001年,Brito等研究中患者接受的新辅助化疗方案均不含紫衫类化疗药物,5年的无病生存和总生存分别是34%和41%。2011年Park等报道的对于N3c患者新辅助化疗增加紫衫类药物后,5年无病生存和总生存分别是51%和78%,见表2。


表2 ISLM患者综合治疗后疗效


  收集2411例局部进展期乳腺癌病例的NSABP-B27试验指出新辅助化疗加入紫杉类药物可以使PCR率由13.7%提高至26.1%,但保乳率和总体生存率未得到改善【18】。就目前指南而言,蒽环类和紫杉类为基础方案,但究竟是序贯还是联合尚无前瞻性临床试验数据支持。最佳治疗疗程还不明确,建议为6~8个周期。对于HER-2阳性乳腺癌患者,使用抗HER-2治疗目前已达成共识,化疗联合靶向治疗不仅可以提高PCR率,同时可以改善无病生存率【19】。


  对于激素受体阳性、发病缓慢或有严重合并症的同侧锁骨上淋巴结孤立转移的老年患者,可以优先选择术前内分泌治疗。Alba等【20】比较了绝经前和绝经后激素受体依赖性患者接受新辅助内分泌治疗和化疗的疗效,发现激素治疗在绝经前患者中有效率较低(75%比44%),在绝经后人群中差异不明显。对于绝经后人群,芳香化酶抑制剂仍为最佳选择。目前评估术前内分泌治疗的最佳疗程尚无定论,内分泌治疗的疗效通常是在2~4个月后才会显现。


  4 综合治疗


  Grotenhuis等【21】回顾性分析了Brito研究报道后(2001年1月至2012年1月)关于乳腺癌锁骨上淋巴结转移患者治疗效果的七项研究,其中六项研究符合入组标准,尽管研究人群存在相当多的的异质性,但通过对治疗结果的对比,发现同侧锁骨上淋巴结治疗效果均类似于局部晚期乳腺癌患者,再次证实了2002年修订的AJCC-TNM分期系统重新分类锁骨上疾病的(N3c)准确性。回顾文献,对于同时型同侧锁骨上淋巴结转移患者,治疗选择上大多推荐先行术前化疗(首选蒽环和紫杉类),缓解后可行局部手术治疗(包括乳房切除、保乳和腋窝淋巴结清扫),后续胸壁及锁骨上区域放疗,局部治疗结束后,根据免疫组化分子分型进行内分泌治疗及曲妥珠单抗的治疗。一般来说,经过选择的同时型同侧锁骨上淋巴结孤立转移患者接受积极的治疗,可能会取得令人满意的效果。必须值得注意的是,发生同侧锁骨上淋巴结转移的患者具有较高的远处转移风险,患者在评估时应该接受详细的体格检查和全身检查,以筛选出真正N3c患者接受积极的局部和全身治疗,提高此类患者的总生存。


  局部晚期乳腺癌的治疗应强调多学科综合治疗,包括全身性治疗、手术和放疗,目的是获得局部控制和长期生存【22-25】。乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移患者最佳治疗方案和顺序尚无定论,临床处理上应准确筛选同侧锁骨上淋巴结转移患者,对转移淋巴结的位置应详细描述,必要时进行病理组织学的证实,以区分M1和真正局部晚期患者,对真正的N3c患者选择积极的综合治疗(例如化疗、放疗、手术、内分泌治疗和分子靶向治疗),更好改善此类患者的总生存。


  综上所述,同侧锁骨上淋巴结孤立转移患者,通常不可治愈,但预后却优于其他远处转移患者。治疗目前暂无共识,应以延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存时间为目的。


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