高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识

发表于 讨论求助 2018-12-02 02:22:05

  • 高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识


作者:中国胆固醇教育计划委员会

文章来源:中华心血管病杂志,2017,45(2)


血脂异常是一种常见的代谢疾病,与动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的发生发展密切相关。

低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平升高被公认为心血管事件的独立危险因素,他汀类药物因其能够有效降低LDL-C并降低心血管事件的发生率,已经成为防治ASCVD的基石。

然而,尽管对心血管疾病传统危险因素的综合控制已取得成效,但在经过以目前临床证据为指导的标准治疗后(包括治疗传统的危险因素如不健康生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖和肥胖等),患者仍然存在发生大血管及微血管事件的风险,即心血管剩留风险。

心血管剩留风险与诸多因素有关,高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia,HTG)作为我国最常见的血脂异常,与心血管剩留风险的相关性值得关注。

近年来,随着新的临床研究结果及指南的发布,临床医生对血脂异常的管理理念也在不断更新。

在积极降低LDL-C水平防治ASCVD基础上,为进一步完善和优化我国HTG及其相关心血管剩留风险的临床管理与实践,中国胆固醇教育计划委员会组织专家共同商讨,根据中国患者血脂异常特点,参考国内外临床研究证据和相应共识指南,制定本共识,旨在为临床医生提供更为科学合理的诊疗建议。

一、HTG的临床诊断

依据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[1],甘油三酯(triglyceride,TG)水平以空腹(禁食12 h以上)<1.7 mmol/L为合适水平,TG≥ 2.3 mmol/L为升高。

根据空腹TG水平的不同,对HTG严重程度进行分层(表1)。血清TG>2.3 mmol/L者患ASCVD风险增加;当TG>5.6 mmol/L时,除ASCVD风险外,急性胰腺炎风险明显增高。

国外多个研究指出空腹TG和非空腹TG水平在大多数人中差别并不大,而非空腹测定TG对就诊患者更为方便,且发现非空腹TG水平与ASCVD发病风险呈明显正相关。

据此国外已有专家共识推荐采用非空腹TG测定方法及依据非空腹TG水平的HTG诊断标准。但我国目前尚无大型研究支持非空腹TG诊断HTG的切点,且临床实践中广泛使用空腹状态采血及检测相关血脂指标。

所以尚未推荐非空腹TG测定和制定相应的诊断标准。

二、HTG的病理生理机制

TG主要存在于人体的脂肪组织中,血浆TG主要存在于富含TG的脂蛋白中,包括乳糜微粒(chylomicron,CM)、极低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein,VLDL)及其残粒。食物摄取外源性TG和肝脏合成及分泌富含TG的VLDL均可导致血浆TG升高。

食物摄取的外源性TG经胰脂肪酶水解后由肠道吸收,在小肠内合成CM并进入淋巴管,后经由胸导管运送至血液。CM中的TG被脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)水解后形成残粒,并能够被肝细胞识别并摄取。

空腹时,血浆中一般无CM存在。食物来源的CM体积较大,无法直接进入血管内皮下,但其残粒和LDL一样,可侵入血管内皮下。其中的TG被LPL降解之后可形成游离脂肪酸,刺激局部引起炎症反应,促进单核细胞吞噬脂质形成泡沫细胞。

肝脏中内源性TG的合成由底物供给(游离脂肪酸的可用性)、能量平衡(肝糖原的储存水平)和激素状态(胰岛素与胰高血糖素之间的平衡)所调节。

上述情况可促进脂肪组织中的游离脂肪酸向肝脏流入,并刺激VLDL的合成和分泌。因此,肥胖、单糖和饱和脂肪摄入过多、缺乏运动、饮酒和胰岛素抵抗者常伴有HTG。

当TG升高时,胆固醇酯转移蛋白活性增加,导致VLDL中更多的TG转移至HDL和LDL中,使HDL及LDL中的TG含量增加,胆固醇含量减少;而肝脂酶和LPL会进一步水解HDL和LDL中的TG,形成密度较正常高、体积较正常小的HDL和LDL颗粒。

小而致密的HDL因为体积小,容易从肾脏排出,造成HDL-C的下降;小而致密的LDL不易被肝脏代谢,在血管中停留的时间更长,更加容易沉积在血管壁,促进动脉粥样硬化性病变。

在糖尿病或糖尿病前期的患者中,胰岛素抵抗导致脂肪分解增加,游离脂肪酸释放增加,使肝脏产生的TG和VLDL颗粒增多,发生HTG。这是糖尿病患者因血脂异常导致动脉粥样硬化性病变的病理生理机制之一。

专家共识:2型糖尿病患者常伴HTG,并伴低HDL-C血症(HDL-C≤1.0 mmol/L);LDL-C水平正常或轻度升高。

三、我国HTG的流行病学

根据2010年我国流行病学调查显示,在被调查的97 409例18岁以上居民中,HTG、低HDL-C血症和高LDL-C血症的患病率分别为11.3%、44.8%和2.1%,我国成年人血脂异常以低HDL-C血症、HTG为主。

另一项对全国血脂异常的流行病学调查显示,我国血脂异常患病率为36.4%,其中HTG和低HDL-C的患病率分别为12.7%和14.3%,但对血脂异常的知晓率、治疗率和控制率仅分别为31.0%、19.5%和8.9%。

覆盖全国6个大区、27个省市、122家医院,总计纳入25 317例服用他汀至少3个月以上患者的DYSIS中国研究结果显示,仍有高达47.6%的患者伴HTG和(或)低HDL-C血症;在极高危患者人群中,其比例更高达74.2% 。

专家共识:我国HTG患病率高,经他汀治疗后仍有大量的患者TG未达标,治疗尚不充分,需要关注。

四、HTG和心血管风险的证据

1.流行病学研究及荟萃分析:

纳入亚太地区26项研究(总计96 244人)的荟萃分析发现,血清TG水平是冠心病和卒中风险的重要独立预测因子。

29项西方人群前瞻性研究的荟萃分析显示,TG与冠心病风险存在中或高度的相关性。另一纳入61项前瞻性研究的荟萃分析进一步证实,高TG水平与心血管疾病和全因死亡相关。

哥本哈根心脏研究发现,非空腹TG水平升高与缺血性卒中、心肌梗死、缺血性心脏病和死亡的风险相关。

JDCS研究发现在日本2型糖尿病患者中,TG是与LDL-C相当的冠心病危险因素,TG和LDL-C水平每增加1 mmol/L,冠心病风险分别增加63%和64%。

BIP研究随访22年,对15 355例冠心病患者中的死亡数据进行分析后发现TG水平升高与冠心病患者全因死亡率升高独立相关。我国的多省市队列研究证实,高TG水平是糖尿病发病风险的独立影响因素,而糖尿病是冠心病的等危症

近期发布了大庆研究23年随访结果,该研究评估了833例受试者的心血管疾病风险,其中34%为HTG(基线血浆TG水平≥1.7 mmol/L),高TG组较非高TG组的心血管疾病风险高27%;基线TG水平每增加1 mmol/L,其后20年首次心血管疾病风险升高8%

一项随访15年的国内多省市大样本队列研究发现,在低LDL-C人群中,高TG是冠心病的预测因子

HTG与脑血管疾病也存在一定的关联。对来自2项前瞻性随机试验,即PERFORM和SPARCL试验的数据分析显示,在接受包括他汀在内的最佳药物治疗的卒中或短暂性缺血发作患者中,HTG、低HDL-C血症患者发生主要心血管事件的剩留风险增高。

2.他汀治疗基础上TG与心血管风险:

即使用他汀控制LDL-C后,高TG的患者仍然具有较高的心血管风险。ACCORD研究中,TG≥2.3 mmol/L、HDL-C≤0.9 mmol/L的患者主要心血管事件发生率较其他患者升高71%。

PROVE IT-TIMI 22研究显示,在已使用他汀治疗、LDL-C控制<1.8 mmol/L的ACS患者中,HTG患者发生主要心血管事件的风险较TG< 2.3 mmol/L的患者高27%。

对dal-OUTCOMES研究15 817例患者及MARICL研究治疗组1 501例ACS患者数据的荟萃分析显示,空腹TG水平升高与ACS患者短期及长期风险密切相关:TG每升高0.113 mmol/L(10 mg/dl),长期心血管事件风险增加1.8%,急性冠状动脉综合征(ACS)短期心血管事件风险增加1.4%。

一项对IDEAL研究和TNT研究的事后分析,在已经使用中等或大剂量他汀的稳定性冠心病患者中,TG水平与其心肌梗死等心血管事件的再发风险相关。

3.基因学研究:

基因学研究发现载脂蛋白A5功能缺失及载脂蛋白C3功能增强等基因变异会显著影响TG水平并增加冠心病风险。

采用孟德尔随机化方法进行的遗传学研究显示,载脂蛋白C3罕见DNA序列变异与终生的血浆TG和载脂蛋白C3水平下降相关,且这些突变可产生冠心病保护作用,并与冠状动脉钙化积分下降相关,也证实了TG和冠心病之间的因果关系。

因此,载脂蛋白C3可作为潜在的降低心血管剩留风险的新靶点。新近发表的关于血管生成素样蛋白4基因的研究,纳入近43 000例有欧洲血统的受试者,在携带血管生成素样蛋白4突变的个体中,TG水平比未携带突变的个体低13%,而HDL-C水平高7%,冠心病风险也低19%。

另一项研究ANGPTL4功能丧失等位基因携带者TG水平低35%,发生心肌梗死风险低53%。这些研究从基因遗传学提供了血浆TG水平与冠心病因果关系的新证据。

4.非-HDL-C与心血管风险:

非-HDL-C指除HDL-C以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和,主要包括LDL-C和VLDL-C,其中LDL-C占70%以上。非-HDL-C的计算公式为:非-HDL-C=TC-HDL-C。

非-HDL-C这一指标包含了所有的致动脉粥样硬化性脂蛋白中含有的胆固醇水平,特别适用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已达治疗目标的个体,特别是糖尿病、代谢综合征或慢性肾病伴HTG的患者,这一指标对心血管风险的评估作用优于LDL-C。

我国Ren等对全国11个省共30 378例患者随访15年的研究显示,VLDL-C升高(≥0.78 mmol/L)与冠心病风险增加显著相关。

一项对Framingham心脏研究中的患者数据(5 794例患者随访15年)的事后分析发现,非-HDL-C水平相同的情况下,LDL-C与冠心病风险无相关性;而LDL-C水平相同时,非-HDL-C水平与冠心病风险强相关。

证实非-HDL-C较LDL-C预测冠心病风险的能力更强。

一项纳入8项临床试验共62 154例使用他汀类药物患者的荟萃分析显示,LDL-C、非-HDL-C和载脂蛋白B每升高1个标准差,其发生严重心血管事件的风险分别增加13%、16%和14%(P<0.05),非-HDL-C水平与严重心血管事件的相关性更强;

对于LDL-C达标但非-HDL-C未达标的患者,与2个指标都达标的患者相比,其发生心血管事件的风险升高32%,推测对于不稳定的动脉粥样硬化斑块,非-HDL-C对斑块炎症的预测作用优于LDL-C。

因此,对于LDL-C达标,但心血管高风险的HTG患者,非-HDL-C也要达标。其目标水平=LDL-C目标值+ 0.8 mmol/L。

专家共识:观察性的前瞻性队列研究、基因学研究、随机对照研究及荟萃分析等均证实,TG升高与心血管疾病风险增加密切相关,是心血管疾病的独立危险因素。在LDL-C达标的情况下,应积极控制TG水平,使非-HDL-C达目标水平(LDL-C目标值+ 0.8 mmol/L)。

五、HTG和微血管风险的证据

糖尿病微血管并发症,特别是糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及糖尿病神经病变给患者带来了巨大的经济负担和疾病相关致残。

来自31个欧洲研究中心,2 991例患者参与的糖尿病视网膜病变研究发现,校正其他影响因素后,TG水平是增殖性与非增殖性糖尿病视网膜病变的危险因素。

一项纳入979例2型糖尿病患者的纵向观察性研究强调,空腹TG/HDL-C比值高与发生糖尿病视网膜病变或肾脏病变之间的相关性。

REALIST研究总计纳入了13个国家2 535例患有糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变或以上2种并发症的2型糖尿病患者以及3 683例匹配的对照者,研究发现TG水平升高、HDL-C水平较低均与糖尿病微血管并发症之间呈显著且独立的相关性,特别与糖尿病肾病相关;TG水平每升高0.5 mmol/L,微血管病变风险上升16%。

专家共识:在2型糖尿病患者中,HTG与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生发展相关,是糖尿病微血管病变的重要危险因素。

六、HTG的治疗

内容详见下文《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识——HTG的治疗》


专家组经认真讨论,根据目前的循证医学证据和权威指南达成本共识,希望能对HTG与其相关心血管风险的全面管理起到积极的作用。

专家组成员

专家组成员(按姓氏拼音排序):

陈璐璐(华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科),

董吁钢(中山大学附属第一医院心血管医学部),

胡大一(北京大学人民医院心脏中心),

姬秋和(第四军医大学附属西京医院内分泌科),

李光伟(中国医学科学院阜外心血管病医院内分泌与心血管病诊治中心),

陆国平(上海交通大学附属瑞金医院心血管内科),

陆菊明(解放军总医院内分泌科),

李强(哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科),

卢新政(江苏省人民医院心血管内科),

廖玉华(华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科),

彭道泉(中南大学湘雅二医院心血管内科),

田浩明(四川大学华西医院内分泌科),

魏盟(上海市第六人民医院心内科),

吴平生(南方医科大学附属南方医院心血管内科),

徐标(南京大学医学院附属鼓楼医院心血管内科),

肖新华(北京协和医院内分泌科),

严励(中山大学附属第二医院内分泌内科),

叶平(解放军总医院老年心血管内科),

赵冬(首都医科大学附属北京安贞医院流行病研究室),

邹大进(第二军医大学附属长海医院内分泌科),

赵水平(中南大学湘雅二医院心血管内科)

利益冲突     无



参考文献【略】




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