2017 NCCN《卵巢癌临床实践指南(第一版)》解读

发表于 讨论求助 2018-12-06 17:38:53

本文将刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2017年5期485-493页

作者:卢淮武,林荣春,林仲秋

作者单位: 中山大学孙逸仙纪念医院妇产科,广东 广州 510120

通讯作者:林仲秋,电子信箱:lin-zhongqiu@163.com

2017年4月下旬,美国肿瘤综合协作网(National ComprehensiveCancer Network,NCCN)公布了2017 NCCN《卵巢癌临床实践指南(第一版)》。新版指南诸多更新源于2017年3月中旬在美国NATIONAL HARBOR召开的美国妇科肿瘤协会(SGO)妇科肿瘤年会。会上报道的热点内容在指南中均有体现,可以说,SGO年会是NCCN卵巢癌(包括输卵管癌及原发性腹膜癌)指南更新的风向标。现对新版指南进行简要解读,为了避免本文可能存在的不正确理解,建议大家通过NCCN官网查阅指南原文对照阅读。

1 2017年指南(第一版)的主要更新


1.1    化疗方法的更新    增加1个上皮癌一线静脉化疗方案:卡铂AUC 5+聚乙二醇脂质体多柔比星30mg/m2,每4周1次,共6疗程。

增加了新辅助化疗内容:(1)常用的静脉方案均可以用于间歇性减瘤术(IDS)前的新辅助化疗,也可以用于IDS后的辅助治疗。(2)在IDS前使用包含贝伐单抗的方案必须慎重,因为可能会影响术后切口愈合。(3)新辅助化疗和IDS后使用腹腔化疗方案的数据很少。IDS后可用静脉化疗,也可选择腹腔化疗,除了可选择GOG 172推荐的腹腔化疗方案外,卡铂也可以用于腹腔化疗,方案如下:第1天:紫杉醇 135 mg/m2>3 h静脉化疗(IV),卡铂AUC 6 腹腔注射;第8天,紫杉醇60 mg/m2 IP。(4)推荐至少6疗程化疗,包括IDS后至少3疗程化疗。

癌肉瘤(MMMT)、透明细胞癌、黏液性癌和交界性、低级别(G1)浆液性/子宫内膜癌样癌均可以参照高级别浆液性癌的腹腔化疗(IP)/IV方案。

复发后化疗如患者对紫杉醇过敏,可考虑用白蛋白紫杉醇。

新增黏液性癌复发化疗方案:(1)氟尿嘧啶(5-FU)/四氢叶酸/奥沙利铂±贝伐单抗(2B类证据)。(2)卡培他滨+奥沙利铂。

1.2    手术治疗方法的更新    术前要评估患者血清蛋白和营养状态。以前,ⅠB期因为是双侧卵巢均有肿瘤,没有推荐保留生育功能。新版指南推荐ⅠB期也可以行切除双侧附件、保留无病变子宫的全面分期手术。推测该推荐的考虑是保留子宫以备日后采用赠卵等辅助生殖技术。

1.3    新靶向药物的使用    在本次SGO会议上,卵巢癌靶向治疗的内容占了很大部分。三个主要针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂奥拉帕尼、尼拉帕尼、雷卡帕尼是本次会议的热点,也均已被FDA批准上市。奥拉帕尼在2016版指南中已有推荐,新版指南新增了尼拉帕尼和雷卡帕尼的推荐。

对于铂敏感复发的患者,完成复发后的治疗后,经过胸、腹、盆腔CT,MRI,PET-CT等影像学检查评估为部分缓解或者完全缓解者,可以考虑尼拉帕尼(Niraparib)维持治疗。该推荐是根据NOVA Niraparib维持治疗Ⅲ期临床研究。该研究结果显示,不论患者是否存在BRCA1/2突变,使用尼拉帕尼均能使患者获益,因此使用该药无需进行基因检测。

对于携带体系或胚系有害突变BRCA基因、已接受大于二线化疗的晚期卵巢癌患者(铂耐药),可以使用雷卡帕尼(Rucaparib)。该推荐依据ARIEL2 Rucaparib治疗初始铂敏感复发高级别浆液性癌患者的Ⅱ期临床研究。该研究显示,雷卡帕尼对于胚系和体系BRCA突变的复发高级别浆液性卵巢癌,不论是铂敏感还是铂耐药均有效,但对铂敏感复发者效果最好。

1.4    其他更新    明确影像学检查的部位和方法。不完全手术分期的交界性肿瘤,强调行胸、腹、盆腔增强CT检查。

上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌手术原则


2.1    总原则    (1)下腹正中直切口的开腹手术可用于全面分期手术、初始减瘤术和间歇性减瘤术或二次减瘤术。(2)术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。(3)在经选择的患者,有经验的手术医生可以选择腹腔镜完成手术分期和减瘤术。(4)如果腹腔镜减瘤术不理想,必须中转开腹。(5)腹腔镜有助于评估初治和复发患者能否达到最大程度减瘤术;如果经评估不能达到满意的减瘤术,可以考虑新辅助化疗。(6)推荐由妇科肿瘤医生完成手术。

2.2    手术记录    手术记录必须包括以下内容:(1)描述减瘤术前盆腔,中腹部,上腹部原发疾病的范围。(2)描述减瘤术后残留病灶的数量。(3)描述完整或不完整切除,如果完整切除,记录病灶的大小和数目。如果不完整切除,记录是粟粒状病灶还是小病灶。

2.3    初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤    (1)进入腹腔后,抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查。(2)对腹膜表面进行全面诊视,可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检;如果没有可疑病灶,则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下(也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查)。(3)切除子宫和双附件,手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂。(4)需要保留生育功能的患者,在符合适应证的前提下可考虑行单侧附件切除术或双侧附件切除术。(5)切除大网膜。(6)行主动脉旁淋巴结切除术时,需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除,上界至少达到肠系膜下动脉水平,最好达到肾血管水平。(7)盆腔淋巴结切除术包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织,最好一起切除髂总血管周围的淋巴脂肪组织。

2.4    初治浸润性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手术步骤    (1)肿瘤细胞减灭术力求使残余肿瘤病灶直径<1 cm,最好切除所有肉眼可见病灶。(2)取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查,切除肿瘤累及的所有大网膜。(3)切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结。(4)盆腔外肿瘤病灶≤2 cm者(即ⅢB期)必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。(5)为达满意的减瘤术,可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。(6)部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者经过减瘤术后残余小病灶,可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管以便术后进行腹腔化疗。

2.5    侵袭性上皮性卵巢癌新辅助化疗后间歇性减瘤术    与初次肿瘤细胞减灭术一致,间歇性减瘤术也必须尽力达到最大的减瘤效果,必须尽力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可见的病灶。

(1)因无法手术而接受≤4疗程新辅助化疗后反应良好或者疾病稳定的患者可以接受间歇性减瘤术。手术时机并没有前瞻性评估证据,可以根据患者个体化因素而定。(2)必须探查所有腹膜表面,任何可疑潜在转移的腹膜表面或粘连都必须选择性的切除或活检。(3)必须切除大网膜。(4)如果可能,可疑和(或)增大的淋巴结必须切除。初次诊断时有潜在转移可能的淋巴结必须切除,即使无可疑或增大。(5)为达满意的减瘤术,可根据需要切除肠管、阑尾、剥除膈肌、其他腹膜、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管和(或)远端胰腺。

2.6    针对BRCA/HBOC综合征患者的降低患卵巢癌风险的附件切除术方案    (1)行腹腔镜探查术。(2)探查上腹部、肠管表面、大网膜、阑尾和盆腔器官。(3)对任何有异常的腹膜进行活检。(4)抽取盆腔冲洗液进行细胞学检查(50 mL生理盐水灌注后立即送检)。(5)行双附件切除术,切除卵巢悬韧带2 cm,完整切除输卵管达宫角部,切除卵巢和输卵管周围所有的腹膜,特别是在输卵管和(或)卵巢与盆壁之间粘连的腹膜。(6)使用无损伤器械处理输卵管和卵巢,以防止细胞剥落。(7)使用取物袋将输卵管和卵巢从盆腔取出。(8)卵巢和输卵管必须进行分段取材病理检查。(9)如发现有隐匿恶性疾病或确诊输卵管浆液性上皮内癌(STIC),转诊至妇科肿瘤专科医师。(10)单纯输卵管切除的预防作用还没有被证实。如果决定手术,整个输卵管包括输卵管伞端至进入子宫的部分须完整切除。另外,输卵管切除和评估的方法必须如上实行。尽管行单纯预防性输卵管切除术,仍有发生卵巢癌的风险。在绝经前妇女,附件切除术可以降低患乳腺癌50%的风险。

2.7    特殊情况

2.7.1    保留生育功能手术    希望保留生育功能的极早期患者或者低风险恶性肿瘤(早期上皮性卵巢癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤)可行保留生育功能手术,即行单侧附件切除术或双侧附件切除术,保留子宫。但需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病,明确的儿童/青春期早期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结。

2.7.2    黏液性肿瘤    原发恶性黏液性卵巢肿瘤并不常见。发现黏液性卵巢癌时必须对患者上下消化道进行全面评估以排除消化道转移癌。卵巢黏液性癌患者必须切除阑尾。

2.7.3    低度恶性潜能肿瘤(LMP)    淋巴结切除术可能提高分期,但并不影响总体生存率。大网膜切除和腹膜多点活检可使近30%患者提高分期并可能影响预后。

2.7.4    二次减灭术适应证    初次化疗结束后复发间隔时间大于6~12个月;病灶孤立可以完整切除;无腹水。鼓励患者参加临床试验评估二次减瘤术是否能真正获益。

2.7.5    辅助性姑息手术    对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者,如有可能需要行以下辅助性手术:(1)腹腔穿刺术/留置腹膜透析导管。(2)胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜下留置胸腔导管。(3)放置输尿管支架/肾造口术。(4)胃造口术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻。

化疗原则和化疗方案(卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌)


3.1    总原则    (1)鼓励卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者在诊断和治疗时都参与临床试验。(2)在任何初始治疗之前,有生育要求需要行保留生育功能者必须转诊至合适的生殖专家,讨论系统治疗的目标。(3)开始化疗前,确保患者的一般状态和器官功能可耐受化疗。(4)应密切观察和随访化疗患者,及时处理化疗过程中出现的各种并发症。化疗期间监测患者的血常规及生化指标。根据化疗过程中出现的毒性反应和治疗目标对化疗方案及剂量进行调整。(5)化疗结束后,需要对治疗效果、后续治疗及远期并发症等进行评估。(6)部分NCCN 协作单位已开展化疗药物敏感试验,为患者提供多种效果相仿的化疗方案。NCCN专家组认为,由于缺乏有效的证据,仍不能根据这些检测结果来改变现行的标准化疗方案(3类证据)。不主张采用体外药敏试验方法来选择化疗药物。美国临床肿瘤协会同样不建议在临床试验以外的情况下使用体外药敏试验。

3.2    初治卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌的化疗原则    (1)如果患者需要化疗,须告知患者目前有多种化疗方式可供选择,包括静脉化疗、静脉联合腹腔化疗以及其他处于临床试验阶段的化疗方案(包括不同剂量和给药方案)。(2)选择联合静脉和腹腔化疗者,有必要告知患者:与单独进行静脉化疗相比,联合化疗的毒性反应如骨髓抑制、肾脏毒性、腹痛、神经毒性、消化道毒性、代谢系统毒性和肝脏毒性的发生率和(或)严重程度会更明显。(3)选择顺铂腹腔化疗和紫杉醇腹腔化疗/静脉化疗的患者肾功能必须正常,对腹腔/静脉化疗方案的后续毒性有良好的耐受性,同时不能有在化疗过程中会明显恶化的内科疾病(如既往存在神经病变)。(4)患者每次使用顺铂前后都必须进行水化,通过足够的静脉补液来减少肾毒性。每一疗程化疗结束后,必须对患者进行仔细检查以明确是否存在骨髓抑制、脱水、电解质紊乱、重要器官毒性反应(如肝脏和肾脏)和其他毒性反应。患者化疗结束后常需在门诊接受静脉补液以防止或治疗脱水。(5)在指南最后的讨论章节中,附有原始参考文献,可参照这些文献来详细了解化疗的毒性反应、化疗药物的剂量、给药方式、疗程数和剂量调整方法。

3.3    复发性卵巢癌、输卵管癌与腹膜癌的化疗原则    必须告知患者以下内容:(1)临床试验的可行性,包括各种治疗方法的风险和益处,这些利弊与患者先前接受化疗方案的数目有关。(2)接受化疗前有必要了解自身的一般状况、重要器官的功能状态和既往化疗已导致的毒性反应。如有必要,应与患者讨论姑息治疗问题。因为对于部分患者来说,姑息治疗也是一种治疗手段。

如果患者既往使用过铂类药物,无论再次使用何种铂类药物,其骨髓毒性的发生率和严重程度都会增加。

如果患者已多次使用卡铂和(或)顺铂,再次使用时发生致命性过敏反应的风险会增加。因此,有必要告知患者发生过敏反应的风险、症状和体征;如果发生过敏反应,应由有处理过敏反应经验的医生进行治疗,治疗也应在有条件提供必要医疗设备的医院进行。

医生需要熟练掌握化疗药物的代谢方式(是否通过肝脏或肾脏进行代谢)并能确定患者适合使用某种药物(如肝肾功能正常的患者可使用哪些药物)。

医生必须熟悉药物不良反应的处理以及适当的减量。

医生需要就所选择的化疗放疗方案与患者及其家庭医生进行讨论,讨论内容包括使用药物和化疗相关毒性反应。对患者进行宣教时,需要使患者了解如何预防和治疗过敏反应及并发症、如何减轻化疗不良反应的严重程度。

3.4    老年人(>65岁)和(或)有合并症者的化疗    老年人和有合并症患者对指南推荐的联合化疗方案可能不能耐受。铂类单药方案可能比较适合这类患者。已经有计算公式预测其化疗毒性。新版指南新增推荐低剂量周疗联合化疗方案如下。

3.5    NCCN卵巢癌指南中相关的定义

3.5.1    辅助治疗    手术后使用药物、放疗或其他形式的补充治疗以降低肿瘤的复发,或治疗肿瘤细胞减灭术后残留的病灶,包括肉眼可见或镜下的病灶。

3.5.2    新辅助治疗    在手术前使用药物、放疗或其他形式的补充治疗以降低肿瘤负荷,为手术做准备。

3.5.3    复发治疗    在初始治疗后临床、生化指标或影像学证实复发,使用药物、放疗或其他形式补充治疗复发疾病、控制症状或延长寿命和(或)提高生活质量。

3.6    上皮癌(包括少见病理类型肿瘤)化疗方案

3.6.1    IP/IV方案    第1天:紫杉醇 135 mg/m2 持续静脉滴注>3 h或>24 h;第2天:顺铂 75~100 mg/m2 腹腔化疗(紫杉醇后);第8天:紫杉醇 60 mg/m2 腹腔化疗;每3周重复,共6疗程(1类证据)。

3.6.2    静脉化疗方案    (1)紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注>3 h;卡铂 AUC 5~6 静脉滴注>1 h;每3周重复,共6疗程(1类证据)。(2)剂量密集:紫杉醇 80 mg/m2 静脉滴注>1 h 第1、8、15天各1次;卡铂 AUC 6 静脉滴注>1 h;每3周重复,共6疗程(1类证据)。(3)紫杉醇 60 mg/m2 静脉滴注 1 h;卡铂AUC 2 IV>30 min;每周1次共18周(1类证据);此方案主要适用于年老的患者及一般状态不良者。(4)多西他赛 60~75 mg/m2 静脉滴注>1 h;卡铂:AUC 5~6 静脉滴注>1 h;每3周重复,共同6疗程(1类证据)。(5)卡铂  AUC 5;聚乙二醇脂质体多柔比星 30 mg/m2;每4周1次,共6疗程。(6)ICON-7和GOG-218推荐的包括贝伐单抗方案:紫杉醇 175 mg/m2 静脉滴注>3 h;卡铂 AUC 5~6 静脉滴注>1 h;贝伐单抗 7.5 g/kg静脉滴注>30~90 min;每3周重复,共5~6疗程,贝伐单抗继续使用12个疗程(2B类证据)。(7)紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注>3 h;卡铂 AUC 6 静脉滴注>1 h;每3周重复,共6疗程;第2疗程第1天开始使用贝伐单抗15 mg/kg,静脉滴注>30~90 min,每3周1疗程,总共22疗程(2B类证据)。

3.7    少见病理类型肿瘤可选择的化疗方案

3.7.1    MMMT    以上3.6推荐的IP/IV方案:卡铂/异环磷酰胺,顺铂/异环磷酰胺,紫杉醇/异环磷酰胺(2B类证据)。

3.7.2    黏液性癌    以上3.6推荐的IP/IV方案:5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂,卡培他滨/奥沙利铂。

3.7.3    交界性上皮肿瘤和G1(低级别)浆液性/内膜样癌    以上3.6推荐的IP/IV方案:内分泌治疗[芳香化酶抑制(如阿那曲唑,来曲唑),醋酸亮丙瑞林,他莫昔芬](2B类证据)。

3.7.4    恶性生殖细胞肿瘤    BEP(博来霉素,依托泊苷,顺铂):博来霉素:30 U/周;依托泊苷:100mg/m2,共5 d;顺铂:20 mg/m2,共5 d。每21 d重复,低危患者用3疗程(2B类证据),高危患者用4疗程。依托泊苷/卡铂:部分ⅠB~Ⅲ期已手术的无性细胞瘤患者,耐受差需要减少药物毒性的可以用3疗程依托泊苷/卡铂:卡铂:400 mg/m2,共1 d;依托泊苷:120 mg/m2,共3 d;每4周重复,共3疗程。

3.7.5    恶性性索间质肿瘤    BEP(2B类证据),紫杉醇、卡铂(2B类证据)。

药物反应的处理


化疗药物反应是常见的,有时甚至是致命的,医生必须详细了解化疗药物反应的临床表现,熟悉化疗反应的处理方法。指南详细介绍了化疗药物反应的处理,包括概述、输液反应和过敏反应3部分,限于篇幅,此处省略,有兴趣读者可参阅原文。

分期


新版指南采用FIGO2013卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的分期标准,我们撰写的相关解读已发表在《中国实用妇科与产科杂志》2014年第1期。

各类型卵巢癌的处理原则


6.1    上皮性卵巢癌

6.1.1    未经诊断的盆腔包块    发现盆腔可疑包块和(或)腹水、腹胀和(或)没有其他明显恶性疾病相关症状的患者,在行腹部、盆腔体格检查后行超声和(或)腹部、盆腔CT检查,必要的实验室检查和肿瘤标志物测定,包括CA 125,HE4,AFP,β-hCG和ROMA指数。胸部影像学检查是必要的。对拟诊早期卵巢癌患者,应避免进行细针穿刺进行诊断,以防止肿瘤破裂导致肿瘤细胞在腹腔内播散。对于晚期的巨块型患者,细针穿刺术是获得明确病理诊断的必要手段。必须排除来源于肠道、子宫、胰腺的转移癌以及淋巴瘤。同时排除卵巢良性病变和非卵巢病变。

6.1.2    初始治疗    包括规范的手术分期、肿瘤细胞减灭术,大部分患者术后需要化疗。希望保留生育功能的年轻患者,Ⅰ期和(或)低危肿瘤(早期,低级别浸润癌、低度恶性潜能肿瘤)可以行患侧或双侧附件切除(保留子宫)。为了排除可能存在的隐匿的更晚期卵巢癌,必须进行全面的手术分期,因为约30%患者在全面分期术后肿瘤分期提高。早期患者可考虑由有经验的妇科肿瘤医师施行微创手术。也可以考虑用微创技术行预防性输卵管卵巢切除。

6.1.3    肿瘤细胞减灭术    对于Ⅱ~Ⅳ期患者,进行最大程度的肿瘤细胞减灭术,使残余肿瘤的最大径小于1 cm,最好达到无肉眼残留。尽量切除上腹部转移灶。这类患者可以使用微创手术评估减瘤术的可行性以及能否达到满意的减瘤。年轻患者切除卵巢后,可采取多种支持治疗减少潮热及其他围绝经期症状。

6.1.4    新辅助化疗    新辅助化疗后行间歇性细胞减灭术的做法目前仍有争议。对于肿瘤较大的、无法手术的Ⅲ~Ⅳ期患者可考虑进行新辅助治疗(1类证据),但须由妇科肿瘤医生确定。化疗前必须有明确的病理诊断结果(可通过细针抽吸、活检或腹水穿刺获得)。欧洲的Ⅲ期随机试验在ⅢC期/Ⅳ期患者中比较了新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术与直接行肿瘤细胞减灭术,两组患者的总生存期相当(29个月vs. 30个月),但新辅助化疗组术中并发症的发生率较低。但美国的一项随机临床研究显示,直接肿瘤细胞减灭术加术后静脉化疗后其总体生存期可达50个月。因此,NCCN专家组认为,在把新辅助化疗作为有潜在切除可能的患者的推荐治疗方法之前,还需要更多的研究数据。在美国,先做肿瘤细胞减灭术然后再化疗仍是最先考虑的治疗方法。

6.1.5    间歇性细胞减灭术    手术方法与初次手术基本相同,要求尽量切除肉眼可见的病灶,使残留病灶<1 cm,力求达到无肉眼残留。间歇性细胞减灭术一般在新辅助化疗第4个疗程前进行,根据患者个体情况决定手术时机。

6.1.6    手术分期不全面的患者    若患者已接受不完整的分期手术(指子宫、附件、大网膜未切除、分期记录不完整、有可能被切除的残留病灶),应根据肿瘤的期别和分化程度确定后续处理方案。疑为ⅠA 或ⅠB期的G1 患者,可完成全面分期手术;疑为ⅠA 或ⅠB 期的G2患者,可选择:(1)没有可疑残留病灶者,若选择观察不化疗者须完成手术分期,选择化疗6疗程者可不进行手术分期。(2)有可疑残留病灶者须完成分期手术。ⅠA或ⅠB期G3患者,或ⅠC期(G1~G3)患者,疑有残留病灶者须完成手术分期,无残留病灶者可化疗6疗程或完成手术分期。所有Ⅱ~Ⅳ期患者,如果残留病灶可以切除,推荐行减瘤术。怀疑有无法切除的残留病灶,可选择直接化疗6~8疗程,也可先行3疗程化疗,然后再行全面分期手术,术后再化疗。另外,透明细胞癌均按G3处理。

6.1.7    化疗    大多数上皮癌患者均需接受术后化疗。全面分期手术后的ⅠA或ⅠB期/G1的患者,术后可仅观察随访,因为这些患者单纯手术治疗后的生存率可达90%以上。ⅠA或ⅠB期/G2的患者术后可选择观察随访或化疗。ⅠA或ⅠB期/G3和ⅠC期的患者术后须化疗。所有化疗方案均可考虑应用于上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌的治疗。Ⅰ期患者推荐静脉化疗。对于接受满意细胞减灭手术、残留肿瘤病灶最大径≤1 cm的Ⅲ期患者,推荐给予腹腔化疗(1类证据)。Ⅱ期患者也可以选择腹腔化疗。不适合腹腔化疗的患者(例如,体力状态评分较差的患者),首选化疗方案为紫杉醇联合卡铂静脉化疗(1类证据)。多西他赛联合卡铂静脉化疗(1类证据)或紫杉醇联合顺铂(1类证据)也可作为备选的方案。对于化疗后易发生神经系统副反应的患者(如糖尿病患者),可考虑选择多西他赛联合卡铂方案。早期病例推荐给予3~6疗程化疗,有些医生则认为浆液性癌患者化疗6疗程能改善生存率。晚期病例(Ⅱ~Ⅳ期)推荐给予6疗程化疗。一般状态差、有合并症、Ⅳ期或年纪>65岁患者可能不能耐受腹腔化疗,可以选择紫杉醇(60 mg/m2)/卡铂(AUC2)周疗方案,该方案不良反应较小,较少患者发生3~4度白细胞减少症。

6.1.8    抗血管形成类药物    GOG 218 和ICON7随机对照试验显示化疗加贝伐单抗可提高中位无进展生存期(PFS)。但是两组总生存率和生活质量差异无统计学意义。尽管2016年指南将贝伐单抗的使用推荐由原来的3类改为2B类,但是多数专家组成员认为不应该推荐贝伐单抗加入卡铂/紫杉醇的一线化疗方案中,或者将它作为维持治疗。NCCN专家组鼓励医患者参与临床试验,以对抗血管形成药物的效果进行更进一步的评价。

6.1.9    化疗周期数及药物     没有证据支持初次化疗、临床缓解的患者需要接受6个疗程以上的联合化疗。患者也可先接受3~6个疗程化疗,之后完成手术,术后再继续化疗。现有的证据提示在完成化疗达到临床缓解后再继续使用紫杉醇持续治疗仅能改善患者的PFS,不能改善总体生存。专家组推荐帕唑帕尼作为Ⅱ~Ⅳ卵巢癌一线治疗后达完全临床缓解后的治疗(2B类证据),但现有的研究提示帕唑帕尼也仅能改善PFS,不能改善总生存期(OS)。另外,亚洲女性使用帕唑帕尼效果不理想的观点证据尚不足。

6.1.10    药物反应    所有的化疗药物都可以引起药物反应。反应可能发生在药物输注过程中或输注完成后。常发生不良反应的化疗药物包括卡铂、顺铂、多西他赛、脂质体多柔比星、奥沙利铂以及紫杉醇。大多数药物反应是轻度的输液反应(皮肤反应、心血管反应、呼吸或喉头紧迫感),也可能发生更严重的过敏反应(如危及生命的过敏性休克)。输液反应常见于使用紫杉醇时,脂质体多柔比星也有时出现轻度反应。过敏反应常见于使用铂类药物时(卡铂、顺铂或奥沙利铂)。指南提供处理轻度、重度和致命性过敏反应的诊疗建议。

6.1.11    放射治疗    对于肿瘤体积较小的Ⅲ期卵巢癌患者,全腹腔放疗(WART)已经不再作为初始治疗或巩固治疗的选择。

6.1.12    初治结束后的处理    患者在初始治疗(6疗程化疗)后应做1次全面的临床评估。如果无疾病进展(临床完全缓解),可观察随访。初治治疗期间部分缓解或出现进展者应接受二线治疗。

6.1.13    随访    肿瘤复发可以通过临床症状(如盆腔痛、体重减轻)、生化指标(CA 125水平)升高和(或)影像学检查发现。保留生育功能的患者需用超声检测病情变化,在完成生育后考虑行根治性手术(2B类证据)。如果初治治疗前CA125升高,每次随访都监测CA125以及其他肿瘤标志物。

6.1.14    单纯CA 125水平升高的处理    对于临床完全缓解而随访中发现CA 125水平上升但没有肿瘤复发的症状体征,盆腔检查和胸、腹、盆腔CT检查均未发现异常者,是否立即处理仍有争议。原来从未接受过化疗的患者,应作为新诊断病例处理,进行必要的影像学检查和细胞减灭术,然后根据前文中推荐的方案处理。原来已接受过化疗的生化复发患者,立即开始治疗并不能使患者获益,建议患者参与临床试验或暂时推迟治疗时间(观察)直到出现临床症状。他莫昔芬、其他激素类药物或其他的复发治疗方式都可作为可接受的治疗方式(2B类证据)。

6.1.15    肿瘤复发    经过连续两种化疗方案,没有持续性临床获益的患者(难治性)或肿瘤在6个月内复发的患者(铂类耐药)预后很差。建议患者参加临床试验以确定哪些药物对她们有效。再次治疗时不推荐使用含铂类或紫杉醇的化疗方案。铂耐药者或达部分缓解的Ⅱ~Ⅳ期患者,复发时可选的治疗方式包括复发治疗、临床试验或观察(观察为2B类证据)。初始化疗6个月后或更长时间复发的患者属于“铂类敏感型复发”。首次复发的铂类敏感型患者,首选含铂类药物的联合方案(1类证据)。

6.1.16    可以接受的复发治疗方案     NCCN专家组认为目前没有任何一种单药方案可以被推荐用于复发性卵巢癌的化疗。铂敏感的复发病例仍推荐使用以铂类为基础的联合化疗(1类证据)。化疗方案包括:卡铂/紫杉醇(1类证据)、卡铂/多柔比星脂质体(1类证据)、卡铂/紫杉醇周疗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨(已证明可延长无进展生存期)或顺铂/吉西他滨。对于铂类耐药的病例,首选非铂类单药(多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、拓扑替康)。其他可能有效的药物包括六甲密胺、卡培他滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、纳米紫杉醇(即白蛋白结合型紫杉醇)、培美曲塞和长春瑞滨。纳米紫杉醇的总缓解率为64%。六甲密胺和异环磷酰胺的缓解率分别为14%和12%,尽管贝伐单抗可能引起动脉栓塞和肠穿孔,但其对于铂类敏感和铂类耐药患者均有效(有效率21%)。

奥拉帕尼可以用于复发性卵巢癌,总体反应率是34%,有BRCA1和BRCA2基因突变的患者效果更好。在今年SGO年会上报告了SOLO 2 三期临床研究结果。该研究结果显示,对于BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌,至少经历过二线含铂化疗,最近1次含铂治疗后完全缓解(CR)或部分缓解(PR),使用奥拉帕尼维持治疗患者的中位PFS研究者计算是19.1个月,独立盲法中心评估(BICR)是30.2个月,而使用安慰剂组均为5.5个月。

卡培他滨对于紫杉类和铂类耐药患者有一定疗效。此外,对于无法耐受细胞毒性药物或使用这些药物后效果不佳的患者,使用他莫昔芬或其他药物(包括阿那曲唑、来曲唑、醋酸亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮)进行内分泌治疗也是一种选择。对于携带体系或胚系有害突变的BRCA基因,已接受大于二线化疗的晚期卵巢癌患者(铂耐药),可以使用雷卡帕尼。

每2~4疗程化疗后(取决于所用的药物)均应行临床评估,以判断患者是否从化疗中获益。曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者,再次治疗时获益的可能性很小。应该根据患者的个体情况选择支持治疗、继续治疗还是参与临床试验。对于铂敏感复发的患者,在完成复发后的治疗后,可以重复影像学检查:胸、腹、盆腔CT,MRI,PET-CT进行评估,如部分缓解或者完全缓解,可以考虑尼拉帕尼维持治疗。

6.2    少见病理组织学类型的卵巢肿瘤(LCOH)

6.2.1    2016年指南对少见的卵巢恶性肿瘤的病理类型内容进行了补充    增加了透明细胞癌、黏液性癌和G1(低级别)浆液性/子宫内膜样上皮癌。加上MMMT、交界性上皮性肿瘤、恶性性索-间质肿瘤和恶性生殖细胞肿瘤等类型,每一种类型均单独推荐处理方法,对临床实践帮助很大。新版指南在此基础上,补充了黏液性癌复发的化疗方案。

6.2.2    推荐的辅助检查    如有临床指征,可检测肿瘤标志物,包括CA 125、抑制素、AFP和β-hCG。年龄<35岁的盆腔包块患者必须检测AFP水平评估有无生殖细胞肿瘤。如果是黏液性肿瘤,推荐行胃肠镜检查以排除隐匿原发的胃肠道肿瘤转移至卵巢。

6.2.3     手术    如果患者要求保留生育功能,术中需对肿物行冰冻切片评估,如果冰冻切片提示卵巢肿物属恶性生殖细胞肿瘤、交界性卵巢肿瘤或临床Ⅰ期上皮性卵巢癌或间质肿瘤,可行保留生育功能的手术。对于无生育要求的患者、临床Ⅱ~Ⅳ期上皮性卵巢癌或间质肿瘤患者或癌肉瘤患者,应按照上皮性卵巢癌诊疗指南进行全面手术分期。

6.2.4    透明细胞癌    透明细胞癌被认为是高级别的肿瘤,它比其他LCOH更为常见。多数透明细胞癌WT1和雌激素受体阴性。初始治疗包括全面的手术分期加术后治疗。淋巴结切除可以改善生存率。Lynch综合征与子宫内膜样腺癌、透明细胞癌和浆液性乳头状癌有关。Ⅰ期患者术后推荐静脉滴注紫杉醇/卡铂或多西他赛/卡铂化疗。单侧交界性透明细胞瘤可以选择保留生育功能手术和(或)观察和随访。Ⅱ~Ⅳ期透明细胞癌术后治疗与上皮性卵巢癌相同,但是晚期患者预后很差。

6.2.5    黏液性癌    卵巢黏液性癌的患者通常能早期诊断而且预后良好。5年生存率80%~90%。黏液性癌好发于20~40岁,肿瘤通常体积很大,可以占满整个盆腹腔。初始治疗包括全面的手术分期加术后治疗或观察。怀疑或者确诊为恶性黏液性肿瘤者须切除阑尾。黏液性癌患者必须对胃肠道进行评估和检测CA19-9以排除隐匿的胃肠道原发肿瘤转移至卵巢。胃肠道肿瘤转移至卵巢较常见,但病理上难以鉴别是卵巢原发黏液性癌或转移性黏液性腺癌,PAX8免疫染色可能有助于诊断。如需保留生育功能,Ⅰ期患者可以选择保留生育功能的手术。不需保留生育功能者,ⅠA和ⅠB期术后可以观察和随访。ⅠC期术后可以选择:(1)观察。(2)静脉滴注卡铂和紫杉醇3~6疗程。(3)5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂。(4)卡培他滨/奥沙利铂。Ⅱ~Ⅳ期术后治疗包括:(1)上皮性卵巢癌化疗方案。(2)5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂。(3)卡培他滨/奥沙利铂。

6.2.6    G1(低级别)浆液性/子宫内膜样上皮癌    子宫内膜样上皮癌可能与子宫内膜异位症有关,免疫染色CK7,PAX8,CA125和雌激素受体阳性,其外观与性索间质细胞瘤十分相似。G1(低级别)浆液性癌好发于年轻患者,通常表现为晚期疾病,但是侵袭性不强,免疫染色WT1和雌激素受体阳性。初始治疗包括全面分期手术和术后治疗或观察。Ⅰ期患者可以选择保留生育功能。有部分临床医生认为这种类型的肿瘤不适合行新辅助化疗,因为它们对化疗不敏感。

ⅠA和ⅠB期术后可以选择观察和随访。ⅠC~Ⅱ期术后可以选择:(1)观察(2B类证据)。(2)静脉滴注卡铂和紫杉醇3~6疗程。(3)激素治疗(2B类证据),包括阿那曲唑、来曲唑、亮丙瑞林和他莫昔芬;Ⅲ~Ⅳ期术后可以选择:(1)上皮性卵巢癌一线化疗。(2)上述激素治疗(2B类证据)。

6.2.7    恶性生殖细胞肿瘤    恶性生殖细胞肿瘤包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎癌和卵黄囊瘤(内胚窦瘤),好发于年轻女性,诊断时多为Ⅰ期。使用博来霉素者,辅助检查中应包括肺功能检测。患者年龄<35岁的盆腔包块需要测定AFP。恶性生殖细胞肿瘤患者预后较好。规范治疗后5年生存率>85%。

6.2.7.1    初始治疗    无生育要求患者,初治手术时应参照上皮癌方法行全面分期手术。有生育要求而且子宫没有肿瘤侵犯者,任何期别的恶性生殖细胞肿瘤都可以保留生育功能。术后可使用超声进行随访监测。患者完成生育后可考虑接受根治性手术(2B类证据)。

Ⅰ期无性细胞瘤、Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤患者术后可仅随访。任何期别胚胎癌、任何期别卵黄囊瘤(内胚窦瘤)、Ⅱ~Ⅳ期无性细胞瘤、Ⅰ期G2~G3或Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤等术后需接受3~4疗程BEP方案(博来霉素+依托泊苷+铂类药物)化疗(3周期为2B类证据)。对于部分ⅠB~Ⅲ期无性细胞瘤患者,减少化疗反应的毒性作用极为必要,可用3疗程依托泊苷+卡铂方案进行化疗[卡铂400 mg/m2(AUC 5~6),第1天;依托泊苷120 mg/m2,第1~3天;4周重复,共3疗程]。即使中性粒细胞减少,也不建议减少剂量或延迟化疗。根据欧洲学者及儿科相关研究结果,儿童和青春期的ⅠA期胚胎癌和ⅠA期卵黄囊瘤术后可以选择观察或化疗。

化疗后取得临床完全缓解的患者,治疗结束2年内应每2~4个月随访1次,并选择影像学检查和监测AFP及β-hCG水平(如果治疗前有升高)。肿瘤标志物异常升高且有明确肿瘤复发的患者治疗选择(2B类证据)包括:(1)大剂量化疗。(2)考虑追加化疗。强烈建议这些患者转诊至其他三级医疗机构接受有治愈可能的治疗。

6.2.7.2    有残留病灶或肿瘤复发    对影像学检查发现有残留肿瘤,但AFP和β-hCG水平正常的患者,可考虑行手术切除肿瘤,也可以选择观察。后续治疗取决于切出物的病理性质,切出物为坏死组织,术后随访;切出物为良性畸胎瘤,进一步影像学检查排除其他部位转移;切出物为恶性残留肿瘤,术后加以铂为基础的化疗2疗程。也可选择观察(2B类证据),但对于这一方法,不少学者对其持有不同意见,相关研究也正在进行当中。

对一线化疗后AFP和(或)β-hCG水平持续升高并有残留病灶的患者,推荐采用TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)方案或干细胞移植支持下的大剂量化疗。强烈建议这些患者转诊至其他三级医疗机构接受有治愈可能的治疗。

对已接受多种化疗方案后仍有肿瘤残留或复发、已没有治愈性手段可用的患者,可采用复发治疗方案,包括TIP、VAC(长春新碱、更生霉素、环磷酰胺)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、顺铂+依托泊苷、多西他赛+卡铂、紫杉醇+卡铂、紫杉醇+吉西他滨、紫杉醇+异环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、大剂量化疗、RT或支持治疗。这些复发化疗方案并不适合所有少见肿瘤病理类型。因此,应当建议患者转诊到三级医疗中心接受治疗。

6.2.8    恶性性索间质肿瘤    卵巢恶性间质肿瘤很少见,包括颗粒细胞瘤(最常见),颗粒卵泡膜细胞瘤和支持-间质细胞瘤。诊断时多处于早期,预后较好。

希望保留生育功能、局限于一侧卵巢的性索-间质肿瘤患者,可行保留生育功能的全面分期手术。其他所有患者建议行全面分期手术。该类肿瘤的分期手术可不切除淋巴结。保留生育功能患者术后可使用超声进行随访监测。完成生育后考虑接受根治性手术(2B类证据)。

Ⅰ期低危患者,术后可仅观察。Ⅰ期高危(肿瘤破裂、ⅠC期、分化差)或中危患者(含heterologous成分),可选择观察或铂类为基础的化疗(2B类证据)。若治疗前抑制素水平升高,应对抑制素水平进行监测随访(2B类证据)。Ⅱ~Ⅳ期患者可选择对局限性病灶进行放射治疗或予以铂类为基础的化疗(均为2B类证据)。

颗粒细胞瘤患者可发生晚期复发(如30年后发生复发),建议延长这些患者的随访时间。Ⅱ~Ⅳ期患者治疗结束后发生临床复发,可选择参加临床试验或按照复发方案进行治疗。贝伐单抗和亮丙瑞林可用来治疗复发性颗粒细胞瘤。也可考虑再次行肿瘤细胞减灭术。

6.2.9    癌肉瘤    MMMT是少见的卵巢肿瘤,预后很差。目前,许多病理医生认为该病是危险性极高的低分化上皮性卵巢癌的某种变异。全面手术分期后所有患者术后必须接受化疗。化疗方案及复发时的治疗方案与上皮性卵巢癌相同。新指南增加了3种新的术后或复发治疗的化疗方案:顺铂/异环磷酰胺(2A类证据)、卡铂/异环磷酰胺(2A类证据)和异环磷酰胺/紫杉醇(2B类证据)。治疗后的监测和随访与上皮性卵巢癌相同。

6.2.10    交界性上皮性卵巢肿瘤

6.2.10.1    诊断    交界性上皮性卵巢肿瘤也称为低度恶性潜能(LMP),是一种原发性上皮性卵巢病变,细胞学特征提示为恶性,但无明显浸润性病变,疾病进展缓慢,预后好,5年生存率超过80%。患者较年轻且诊断时多为Ⅰ期。临床可表现为肉眼可见的腹膜扩散,但镜下检查无肿瘤直接浸润的证据。腹膜表面有浸润性种植提示预后相对较差,对这些患者可以考虑采用与上皮性卵巢癌相同的治疗方式(2B类证据)。无浸润性种植者,术后化疗是否有益尚不明确。因此,这些患者术后随访观察即可。

6.2.10.2    治疗    治疗取决于组织学和临床特征、患者年龄以及诊断时肿瘤的期别。应由妇科肿瘤医师对患者进行评估。有生育要求的患者可在全面分期手术时仅行单侧附件切除术(保留子宫和健侧卵巢)。无生育要求者,行全面分期手术或标准卵巢癌细胞减灭术。但是,尽管会提高患者的分期,目前尚无证据显示淋巴结切除术和大网膜切除术会提高患者的生存率。

接受过不完全分期手术者,若无残留病灶,可随访。有残留病灶的后续治疗需结合患者的生育要求。无生育要求且无浸润性种植(或无法确定有无浸润性种植)的患者,可选择观察(2B类证据)或全面分期手术及切除残留病灶;有浸润性种植者,可行全面分期手术并切除残留病灶,或观察(3类证据)或参照G1(低级别)浆液性上皮性卵巢癌进行治疗。有生育要求无浸润性种植(或无法确定有无浸润性种植)者可观察(2B类证据)或行保留生育功能的分期手术并切除残留病灶;有浸润性种植者,可选择:(1)行保留生育功能的全面分期手术并切除残留病灶。(2)观察(3类证据)。(3)按照G1(低级别)浆液性上皮性卵巢癌进行治疗。

6.2.10.3    随访    随访间隔和项目参照上皮癌。保留生育能力的患者可行超声检测。生育完成后应考虑完成全面分期手术(2B级证据)。

6.2.10.4    复发    出现临床复发时,情况允许时推荐行手术评估和细胞减灭术。无浸润性种植者随访;有浸润性种植者参照G1(低级别)浆液性上皮性卵巢癌的方法治疗;肿瘤转化为高级别浸润癌者按上皮性癌处理。(2017-04-25收稿)


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